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Science：南开大学曹雪涛团队提醒hnRNPA2B1辨认病毒DNA并促进IFN-α/β发生 

过模式辨认受体（pattern recognition receptor, PRR）辨认病毒核酸可触发宿主对病毒的神童免疫应答。这招致促炎细胞因子和I型困扰素的发生发火，其中NF-κB信号转导疗养促炎细胞因子的发生，困扰素休养因子（interferon regulatory factor, IRF）旌旗灯号转导介导I型侵害素（IFN-I）的孕育发生。通常而言，一旦DNA病毒进入宿主细胞，它们就会在宿主细胞核内禁锢并复制它们的基因组DNA。然而，在细胞核内识别源自病原体的DNA的进程仿照照旧是个谜。 

迄今为止，人们仅提出一种喻为γ-扰乱素引诱蛋白16（IFI16）的卵白可识别细胞核内的DNA病毒并激活IFN-I的发作与炎症反馈。鉴于宿主细胞在细胞核中时时碰到源自病原体的DNA，因而科学家们想要剖断出细胞核中其他未被描述的推动IFN-1发生的肇始因子。 

 

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758。 

在一项新的研究中，中国南开大学曹雪涛（Xuetao Cao）院士及其团队研讨了与纯洁疱疹病毒-1（HSV-1）的基因组DNA结合的核卵白，以及与在病毒沾染后迁徙到细胞质中的核蛋白。干系研究结果于2019年7月18日在线颁布在Science期刊上，论文标题为“Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses”。 

曹雪涛团队创造hnRNPA2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 异质核核糖核蛋白A2B1）是限制DNA病毒传染的IFN-I发生的核肇始因子。在细胞核中直接辨认源自病原体的DNA后，hnRNPA2B1转移到细胞质中，从而激发先本能免疫反应。hnRNPA2B1随后同时促进诸如CGAS、IFI16与STING mRNA之类的mRNA进行核-质转移（nucleo-cytoplasmic translocation，即从细胞核转移到细胞质）并在细胞质中标明，这能够缩减抗病毒天赋免疫旌旗灯号转导。 

这些研究人员报导hnRNPA2B1识新颖病性DNA并扩展IFN-α/β孕育发生。一旦遭受DNA病毒传染，位于细胞核中的hnRNPA2B1感知病毒DNA，发生同源二聚化，尔后在精氨酸脱甲基酶JMJD6的浸染下在Arg226位点发生去甲基化。这导致hnRNPA2B1从细胞核转移到细胞质中，在细胞质中，它激活TBK1-IRF3通路，从而招致IFN-α/β发作。 

Science：基因编纂大牛张锋开收回RESCUE武艺，可扩大RNA编纂技能花样 

基于CRISPR的工具纯粹扭转了咱们靶向与疾病关系的基因突变的才智。CRISPR技能网罗一系列络续增长的能够垄断基因及其批注的器械，囊括利用酶Cas9与Cas12靶向DNA，利用酶Cas13靶向RNA。这一系列工具供给了处理突变的不合策略。鉴于RNA寿命绝对较短，靶向RNA中与疾病干系的突变可防范基因组发生永远性转变。此外，使用CRISPR/Cas9介导的编纂难以对诸如神经元之类的某些细胞类型发展编纂，因而需要拓荒新战略来治疗影响大脑的破欠佳性疾病。 

在一项新的研讨中，美国麻省理工学院麦戈文脑科学硏究所研究员、布罗德研究所外围成员张锋（Feng Zhang）及其团队现今开收回一种喻为RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange, C→U换取神奇性的RNA编辑）的战略。关连钻研结果于2019年7月11日在线发布在Science期刊上，论文标题为“A cytosine deaminase for programmable single-base RNA editing”。 

RESCUE明显地扩展了CRISPR器材能够靶向的规模，席卷卵白中可润饰的位点，比如磷酸化位点。这些位点充当蛋白活性的开启/封锁开关，而且首要具备于信号分子与癌症相干通路中。 

Science：靶向神经酰胺双键可改善胰岛素招架与脂肪肝 

胰岛素抵拒和脂肪肝是糖尿病与心脏病的首要屠戮因素。在一项新的钻研中，来自美国、巴西、澳大利亚和文莱的研讨人员发现一种小的化学变幻---扭转两个氢原子的地位---使得康健的小鼠和具有胰岛素抵当性和脂肪肝的小鼠之间具有差异。发展这类改变可以阻止摄取高脂肪饮食的小鼠泛起这些症状，并且逆转肥胖小鼠中的先驱糖尿病（prediabetes）。关系钻研结果于2019年7月4日在线宣布在Science期刊上，论文问题为“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。 

 

图片来自Trevor Tippetts。 

这些研讨人员颠末让一种喻为二氢神经酰胺去饱与酶1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活来篡改代谢疾病的轨迹。多么做可阻止这种酶从称为神经酰胺的脂肪脂质中移除两个氢原子，因而具有消沉体内神经酰胺总量的劝化。DES1的浸染是通常将一个激进的双键插入到神经酰胺和其他首要鞘脂类的主链中。 

这一发明突出了神经酰胺在代谢健康中的感导，并指出DES1是一种“可被药物靶向的”靶标，可能能够用于启迪医治先驱糖尿病、糖尿病和心脏病等代谢杂沓的新门径。 

Science：重磅！利用疫苗加强CAR-T细胞医治实体瘤的治疗的效果，可完全根除60%小鼠体内的实体瘤 

一种有企望的治疗某些类型癌症的新门径是对患者本人的T细胞进行编程，使得它们能够毁坏癌细胞。这种喻为CAR-T细胞疗法的法子目前可用于抵挡某些类型的白血病，然而到今朝为止它还不能很好地医治实体瘤，如肺肿瘤或乳腺肿瘤。 

如今，在一项新的钻研中，来自美国麻省理工学院的研究人员开收回一种新的方式对这类疗法进行改良，使得它可用作一种抵制几乎任何癌症类型的武器。具体而言，他们开发出一种疫苗，它可显着地增强抗肿瘤T细胞群体，况且核准这些T细胞鼎力地侵入实体瘤中。相关钻研结果揭晓在2019年7月12日的Science期刊上，论文问题为“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。 

在一项针对小鼠的研讨中，这些钻研人员发现他们能够完全铲除60%的在蒙受CAR-T细胞治疗的同时还承受了强化疫苗接种的小鼠体内的实体瘤。在治疗实体瘤时，这些承受基因改造的T细胞独自地几乎不有成就。 

论文通信作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任Darrell Irvine说道，“通过添加一种疫苗，对存活不有影响的CAR-T细胞治疗经这种疫苗强化后可导致一半以上的小鼠发生完全缓解。” 

Science：暗指哺乳动物两性具备性别爱好性的基因讲明 

在一项新的钻研中，来自来自美国怀特黑德研究所、麻省理工学院与哈佛医学院的研讨人员缔造了雄性与雌性哺乳动物在基因批注上的全基因组差异。相干研究结果颁发在2019年7月19日的Science期刊上，论文问题为“Conservation, acquisition, and functional impact of sex-biased gene expression in ma妹妹als”。 

哺乳植物性别之间的心理差异通常很简单发明---除了涉及生殖的器官以外，还有骨骼和脸部毛发的差异，以及身高差异。早年的研讨与观测性证据也表明大脑的工作方式也可能具有一些差异。然而基因表白方面的差异呢？在这项新的研讨中，这些研究人员报道这方面的研究很少，这是一个问题---近期的钻研表明，存在许多基于性其它健康问题。例如，女性更简单得自己免疫疾病。男性更可能患上血汗管疾病。 

 

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw7317。 

为了理解为何具备这种差异，医学科学家们需要更好地理解基因组中基于性另外差异。为了更多地理解基于性其它基因批注，这些研究人员对四种非人类哺乳植物---大鼠，小鼠，猕猴与狗---的两种性别的RNA进行了测序。作为他们的研究任务的一部分，他们测试了每种动物的差距组织，以确保每个胚层都失掉代表。他们还对来自所有最须要器官的组织进行了测序。日后，他们将他们创造的数据与在基因型组织注解联盟（Genotype Tissue Expression Consortium）数据库中存储的从人类受试者中征集的相通数据发展比拟。 

这些钻研职员在每种组织中发明了数百个激进的性别爱好性基因注解（gender-biased gene expression）的例子。仅举一个例子，他们缔造与人类平匀身高相关的12％的性别差异可归因于传统的性别喜好性基因讲明。他们指出，这些发现很需求，这是因为它们证明基因正文中的性别喜爱性能够直接导致性状差异。 

Science：靶向白细胞中的IRE1α–XBP1旌旗灯号通路抑制前线腺素合成，改善疼痛医治 

组织损伤触发由免疫细胞调和的倏地局部反响，这决定了炎症的维持和衰退，因而也就决议了是否从效用损伤与疼痛中恢复。这类炎症进程需要高水平的蛋白合成、折叠、修饰和运输，这些 变乱都遭到内质网（ER）的疗养。适量的蛋白合成与处置可导致不对折叠的蛋白在内质网中积聚，从而惹起一种喻为“内质网应激（ER stress）”的细胞外形和随后的未折叠蛋白反馈（UPR ）的激活。IRE1α–XBP1信号通路是UPR的一个进化上古板的分支，在维持内质网稳态的同时管制着种种免疫代谢进程。然而，在组织毁伤与炎症时期，白细胞中IRE1α–XBP1信号转导的心理 学毕竟仍然在很大水准上未被索求。IRE1α–XBP1旌旗灯号转导介导骨髓细胞中促炎细胞因子的快捷诱导。这类旌旗灯号通路还插足脂质代谢历程的休养，这些脂质代谢进程对于安康和疾病中的免疫 细胞依顺进行编程是至关须要的。当然云云，白细胞中的IRE1α–XBP1活化可否会休养由炎症过程惹起的疼痛尚无失掉研讨。有效管制术后痛苦悲伤的药品稀缺推动了阿片类药物的使用，这进而 在美国惹起阿片类药物危殆。剖断出授予免疫细胞强无力的镇痛属性的环节份子门路可能会招致人们斥地更无效与更保险的痛苦悲伤治疗策略。 

在一项新的钻研中，来自美国、西班牙、巴西与日本的研究人员研究了白细胞内在的IRE1α–XBP1旌旗灯号转导可否管教介入炎症和痛苦悲伤发生发火的转录与代谢举措。干系研究结果公布在2019年7月19 日的Science期刊上，论文标题问题为“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。对由内容辨认受体激活的小鼠骨髓来历的树突细胞发展的 转录组学综合提示出IRE1α关于参加类花生酸（eicosanoid）代谢的基因网络的最好标明是必须的。IRE1α不够削弱了对激活的骨髓细胞中的前列腺素-内过腐蚀物合酶2（Ptgs2/Cox-2）与前 列腺素E合酶（Ptges/mPGES-1）的正常威逼。这反过来低落了骨髓细胞发作囊括促痛苦悲伤脂质介质PGE2在内的多种后方腺素的才略。 

这些研讨职员必然，在经由进程IRE1α激活后，转录因子XBP1的屈就形式与人PTGS2和PTGES基因结合，从而直接诱惑它们的讲明并实现稳健的PGE2孕育发生。白细胞中IRE1α或XBP1的选择性流失低沉 在遭受促炎性刺激旌旗灯号进犯时体内的PGE2生物合成，而且高涨PGE2寄与性的内脏疼痛模子和术后痛苦悲伤模型中的疼痛关系行为。经过使用小份子压迫剂阻断IRE1α激活在所评估的这两种痛苦悲伤模 型中引起雷同的镇痛感导。 

Science：N-豆蔻酰化蛋白风致控制机制 

人们早就晓得蛋明的倔强性受其N-收尾氨基酸残基的影响，而且在过去三十年中大量的研究工作已描述了一系列N-端规定（N-end rule）蹊径，这些路子经过N-末真个卵白降解子基序让其所在的卵白遭受降解。 

近期，美国哈佛医学院的Itay Koren、Stephen J. Elledge及其团队开收回全局卵白坚定性-多肽组（Global Protein Stability- peptidome）技术手段，并利用它形容了一组位于蛋白C-末了的蛋白降解子。在一项新的钻研中，这些研讨人员接纳这种方法来寻觅了人类N-末了组（N terminome）的坚定性，从而核准他们以一种无成见的方式从头评估他们对卵白降解子路子的理解。相干研讨结果颁布发表在2019年7月5日的Science期刊上，论文标题为“A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation”。 

 

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw4912。 

对人类N-末端组的刚烈性综合取得两个首要缔造：UBR家族E3毗邻酶的扩展库涵概以在一个完整的肇端蛋氨酸之后的精氨酸与赖氨酸开始的底物；更值得把稳的是，位于N-最后的甘氨酸能够充任一种壮大的卵白降解子。 

这些研究人员建设了人胚胎肾293T呈报细胞系，在这种细胞系中，带有一种喻为N-末了甘氨酸的卵白降解子的不倔强肽与绿色荧光卵白（GFP）融合在共同，随掉队行CRISPR筛选以判定出所触及的降解机制。这些挑拣剖断出两种由关连的底物衔接蛋白ZYG11B与ZER1界说的Cul2 Cullin-RING E3毗连酶复合物，而且这两种复合物冗余地浸染于具有N-末端甘氨酸的指标底物，从而让它们被蛋白酶体降解。此外，经过对作为例子加以说明的底物发展饱与诱变，他们确定了由ZYG11B与ZER1独特性识另外优选N-末了甘氨酸蛋白降解子的组成。 

Science：内质网自噬让细胞坚持健康 

内质网自噬（ER-phagy）靶向易聚集卵白位于内质网中的构造域（即内质网结构域）并将它们押解到自噬体中以便将它们递送至液泡或溶酶体中发展降解。当威胁内质网自噬时，内质网自噬受体将它们的结合冤家---酵母中的Atg8或哺乳植物中的LC3---招募到内质网的离 散位点上，从而推进自噬体形成。这些位点形成于高度动态的由Lnp1加以稳定的管状内质网Internet上，此中Lnp1是一种位于管状内质网毗连处的古板蛋白。当然内质网自噬发生在接连内质网网络的离散位点上，然而将内质网装载到自噬体中的受体分散于这个内质网Internet中 。内质网上的特定位点如何成为内质网自噬的靶标尚不清楚。 

基于此，在一项新的钻研中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、挪威奥斯陆大学和荷兰格罗宁根大学的研究职员揣度细胞质组分可能与内质网自噬受体一起阐扬功用以便必然这些位点。COPII包被亚基是这些因子的候选对象，这是由于已知它们将膜机关域与 剩下的占大有部分的内质网结构域扩散开来。注定要离开内质网的粗略折叠蛋白被COPII包被货物跟尾复合物（COPII coat cargo adaptor complex）Sec24-Sec23包装到从内质网出芽并运输到高尔基体的运输囊泡（transport vesicle）中。相关钻研结果揭晓在2019年7月5 日的Science期刊上，论文题目为“A COPII subunit acts with an autophagy receptor to target endoplasmic reticulum for degradation”。 

这些研究职员创造了COPII货物衔接复合物Lst1/SEC24C-Sec23在靶向内质网布局域发展自噬方面的非成例从命。Lst1/SEC24C介导的内质网自噬是由营养褫夺或许易聚集蛋明的标明所蛊惑的。在后一种情况下，内质网自噬制止内质网中的蛋白聚集。含有Lst1/SEC24C- Sec23的内质网自噬位点（ER-phagy sites, ERPHS）的组成需要Lnp1加以刚强的内质网邻接（ER junctions）。ERPHS不合于含有Sec24-Sec23的内质网出口位点（ER exit sites, ERES），此中后者从经典的COPII包被的运输囊泡上出芽。因而，这些钻研结果表明COPII货 物承接复合物将一致的货品（ER组织域或输入的卵白）包装到膜中，随后被疏浚沟通到差别的阶梯：内质网自噬或排泄路子。Lst1/SEC24C-Sec23与Sec24-Sec23货品跟尾复合物能够经过与内质网跨膜蛋白---内质网自噬受体或输出的蛋白---的细胞质机关域发生相互劝化来分 选不合的货物。这些差别的内质网运输蹊径受到各自的应激反应路径的调理。内质网自噬拜托于TOR请托性自噬转录调理因子，而渗出门路中的卵白稳态受到未折叠卵白反响的休养。 

Science：提示哺乳植物卵母细胞中的非中心体纺锤体组装机制 

哺乳植物胚胎时时异常发育，从而导致流产与遗传性疾病，如唐氏综合症。胚胎发育异常的首要缘故原由是卵子减数蟠踞过程当中的染色体分手谬误。与体细胞与雄性生殖细胞不合的是，卵子通过一种缺失中心体的特化微管纺锤体拆散染色体。榜样的中心体由一对被中心粒相近材料笼罩的中心粒组成，况且是中心体纺锤体（centrosomal spindle）的首要微管组织中心。人们对哺乳植物卵子中的非中心体纺锤体（acentrosomal spindle）是如何拼装的知之甚少。 

固然缺乏中心体，但哺乳动物卵子讲明很多中心体卵白。在一项新的研究中，德国研讨人员偏重零碎性地接头了这些中心体蛋白如何定位到非中心体纺锤体，以便拼装哺乳植物卵子中的微管。关系钻研结果近期发表在Science期刊上，论文问题为“A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in ma妹妹alian oocytes”。 

 

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aat9557。 

这些研讨职员经过在活的与固定的小鼠卵子中联合应用高甄别率显微镜赏析了70种中心体与纺锤体相关蛋亮的定位。出乎预想的是，这些卵白中的19种定位于一种纺锤体机关域（spindle domain），这类机关域渗入到纺锤体的大片周边并形成突出的球形鼓起。这些突起是信息的，互相交融在一路，并且向外皱缩远远超过跨过纺锤体极。这类机关域包罗中心体蛋白（AKAP450，CEP170与KIZ），中心粒卫星蛋白（CEP72，PCM1与LRRC36），负端结合蛋白（CAMSAP3和KANSL3），能源卵白相关卵白（HO搞定3，NDE1，NDEL1和SPDL1）与管束微管成核与固执性的卵白（CHC17，chTOG，GTSE1，HAUS6，MCAK，MYO10和TACC3）。位于这种组织域内的蛋白是动静的，能够在整个纺锤体地域中快速地重新分布。经由过程展开体外和体内测定，他们发现这类机关域经由过程相聚集造成况且表现近似于液体。于是，他们将它喻为液体状减数破裂纺锤体布局域（liquid-like meiotic spindle domain, LISD）。LISD也具有于牛、羊与猪卵子的纺锤体中，因而是遍及古板的。良多LISD卵白已在有丝破裂中获得遍及钻研，然则在体细胞中还没有报导相似的组织，这表明LISD多是卵母细胞中的非中心体纺锤体所特有的。 

LISD的拼装由具有调理感化的激酶极光A（kinase aurora A）管束何况依靠于激酶极光A的底物TACC3以及网格蛋白重链CHC17，CHC17与TACC3一同结合到微管上。经过不同方式破不佳LISD将这类构造域内的微管休养因子释放到细胞质中并导致很有问题的纺锤体缺陷。纺锤体变得更小且更不拘泥，需要较一时才能紧凑染色体。微管生长速度明明下降，它们的总周转率明显增加。与染色体着丝点（着丝粒丝）结合的微管以及在纺锤体中央区（极间微管）中以反平行方式重叠的微管都涌现严重的缺失。反正，这些数据证明LISD是微管高效拼装与造成拘泥的非中心体纺锤体所必须的。 

两篇Science论文指出新的医治性食物可推进营养不良儿童的肠道微生物组健康发育 

在孟加拉国进行的一项开始病例履行中，一种专为修复营养不良幼儿的肠道微生物组而设计的新型治疗性食品优于尺度疗法。 

来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院与孟加拉国腹泻疾病钻研国外中心等研究机构的一个跨学科研讨团队采取了一种新方式来方案儿童养分不良这一紧急的全球康健问题。他们的门径偏重关注于经由进程应用负担得起的文化上可接受的食物中存在的要素选择性地促进关头的促生长的肠道微生物的健康发育。他们的钻研赞成这样一种概念，即婴儿和儿童的健康生长与他们入世后的肠道微生物群落的健康发育密不成分。关连钻研结果颁发在2019年7月12日的Science期刊上的两篇论文中，论文问题离别为“Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children”和“A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development”。 

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院基因组科学与系统生物学中心主任Jeffrey I. Gordon博士说道，“我们创造与康健幼儿相比，营养不良的幼儿具有不完全形成的肠道微生物群落。因此，我们着手开荒治疗性食品来修复这类[肠道微生物群落]不冲弱景遇，并必然这类修复能否会恢复安康生长。” 

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