预防胃癌有新招？关注PNAS揭秘“制裁”幽门螺杆菌特殊武器
时间:2019-08-06 20:19 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
作者：采薇
提起幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），大家可以或许就会遥想到胃癌。胃癌是环球第三大癌症死亡缘故原由。2018年最新癌症数据表明，我国的胃癌发病率和出世率居恶性肿瘤第二位，新发病例及出生病例数离别占全球总数的44.1%与49.8%。
Hp感染是激发胃腺癌的首要原因。令人不安的是，我国Hp感染率已高达56%。
今朝清除Hp的方法首要有铋剂四联筹算、抗菌药联用操持等，但它们都有定然的范畴性和欠佳处。
前段时间，来自范德堡大学医学中心等机构的研讨人员发现，一种癌症化学防备剂α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO）可诱导Hp侵蚀应激并招致其基因组改动，减弱其毒性，从而高涨胃癌发生率。相干研讨造诣于3月12日颁布在《美国科学院院报》上[1]。
图片起原：PNAS
“Hp曾经与人类一同进化了最多6万年，乃至更暂时，试图颠末遍布应用抗生素打消Hp净化来防御胃癌并纷歧定是个好主意，”文章的通讯作者Keith Wilson说，“咱们的研讨表明，也许可以在无须除这类细菌的环境下，低落它们的毒性。关于消弭净化，这是一种不寻常的思考方式，但这梗概是一种乏味的战略。”
Wilson团队先前将一种与细胞成长关系化合物“多胺”的孕育发生与Hp净化动物模型中的胃癌发展朋分起来。他们证实，鸟氨酸脱羧酶在胃粘膜中的评释是Hp沾染天才免疫反馈的一个紧要标志。这种酶制作生调节宿主免疫反响的多胺，并与DNA毁伤的发生无关。在植物模子中，DFMO治疗可按捺该酶，从而抗御胃癌发生。
在此后台下，思索到90%的非贲门胃腺癌是由Hp净化惹起的，Wilson团队研讨了DFMO对Hp毒性的隐蔽影响。
他们在Hp传染的蒙古沙土鼠中窥察到漫湿性腺癌，其腺体穿过肌层粘膜进入粘膜基层。而DFMO 处置的沙土鼠仅浮现出低度发育无比。
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具体数据显示，未医治组87.5%的感染Hp沙土鼠中能考察到浸湿性腺癌。而DFMO治疗使胃腺癌的病发率显然高涨到46.7%。
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由于Hp可颠末少量的毒力因子直接损伤胃上皮，为了进一步摸索DFMO的浸染机制，文章第一作者Johanna Sierra博士从DFMO处置惩罚（或未措置）的受污染沙土鼠身上席卷了Hp，并颠末体外试验评估了一种首要的Hp毒力因子的活性，这种毒力因子被称为细胞毒素干系基因A（cytotoxin-associated gene A, CagA）。
CagA能被Hp的Ⅳ型渗出系统（T4SS）转运到胃上皮细胞并激活致癌旌旗灯号通路。T4SS的首要因素是 CagY 蛋白，由cagY基因编码，该基因显示了多量的DNA几回再三序列，使之易于重排。cagY基因重排会招致T4SS服从的改变，从而影响CagA转运。
Sierra说：“咱们寄望到，来自DFMO处置惩罚植物的菌株将这类毒力因子转移到上皮细胞的身手显然飞扬。”
具体来讲，经由对cagY基因的PCR和限制性片段长度多态性（RFLP）阐发，研究人员创造从未处置沙土鼠中涵概的菌株不有泛起cagY基因重排，而从DFMO处置沙土鼠中包括的35.7%的菌株展示出cagY基因重排。
A: Hp7.13亲本和从受污染沙土鼠中搜聚的Hp cagY RFLP谱图。B: 用SMRT对cagY测序的暗示图。图片起原：PNAS
因而，与未经措置沙土鼠的Hp比拟，DFMO处置的沙土鼠，其Hp转运CagA的能力显明飞扬。
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随后，研究人员经过进一步履行，验证了DFMO勾引的cagY基因重排消除了Hp的毒力与致癌潜能。详细展示为：污染DFMO处理Hp的细胞中CXCL8分泌显然消沉；DFMO措置菌株中的CagA转运消弭；感染DFMO措置Hp的沙土鼠的炎症/免疫反应减弱。其它，他们还缔造DFMO能要挟Hp腐蚀DNA损伤。
Hp的DNA腐蚀与其基因组可塑性有关，而普遍的基因组可塑性是Hp在胃粘膜中维持数十年的重要技能花样特色。这使得Hp在存活和毒力之间发作了平衡，而DFMO可以被认为是一种破欠好该失调的器材。
总结来说，该钻研证明，DFMO可经由过程威胁cagY基因重排，阻断CagA介导的胃癌发生。另外，除了旋转cagY基因，DFMO或许也窜改编码炎症和致癌细菌因子的其他基因。
下一步，研究职员预计将在将来几年内对DFMO在人类病例试验中的劝化进行研讨。由于DFMO还能经过胁制宿主鸟氨酸脱羧酶来制止Hp威逼的癌症进行，是以它如同是一种很有长进的阻止Hp诱发胃癌的化学提防剂。
相干论文：
[1]Johanna C. Sierra, et al.α-Difluoromethylornithine reduces gastric carcinogenesis by causing mutations in Helicobacter pylori cagY.PNAS(2019).
参照资料：
1#Cancer prevention drug also disables H. pylori bacterium
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