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为规范和带领我国医治早期非小细胞肺癌药物的病例试验设计和尽头选择，供应可参照的妙技规范，国度药品监视贪图局组织拟订了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点武艺指导准则》，现予揭晓。 

以下为文件全文： 

初期非小细胞肺癌临床试验止境手艺领导准则 

一、叙言 

肺癌的起病率和出世概率居寰球和中国恶性肿瘤之首[1]。2015年中国新发肿瘤患者392.9万例，出生避世233.8万例，新发肺癌78.7万例，殒命63.1万例[2]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总体的85%，大部门初诊时已为早期。最近几年小分子酪氨酸激酶压抑剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成药物和免疫查抄点降服剂的应用已显然提高了患者糊口。 

早期NSCLC为抗肿瘤新药研发的热点规模，立异药物泛滥，病例证据链日益芜杂，涌现出了复杂的终点指标与研讨设计——征求包办终点、两头病例终点和其余翻新尽头；并泛起一块儿尽头平行考验、复合终点序贯考验等冗杂设计。现有统率准则尚不能涵盖。因而，本文旨在阐述今朝初期NSCLC病例试验尽头的通常性设计与审评思索，期冀为抗肿瘤药物研发职员在晚期肺癌的临床试验设计与终点选择上供应参考，科学、高效地必然药物治疗的效果，提高临床研发机能，使患者更早获益。 

本向导准则适用于赞成初期NSCLC顺应症注册的临床试验设计及尽头选择。本领导原则所触及的抗肿瘤药物试验设计一样应遵循病例试验设计的一样平常原则，收罗但不限于人用药品注册手艺要求国际调和会议（international conference for harmonization，ICH）所发表的E8、E9、E10与E17等向导准则，以及国度药品监督方案局（National Medical Products Administration，NMPA）已颁发的《抗肿瘤药物病例试验止境技艺导游准则》与《抗肿瘤药物临床试验手艺带领准则》等关连内容。 

本率领原则所触及的观点代表今朝NMPA对初期NSCLC病例试验设计和绝顶选择的审评认识，不克不及涵盖在抗肿瘤新药研发中碰到的全体义况。鞭策研发从业职员试探科学创新的尽头与试验设计，并实时与NMPA的审评部门沟通和交流。 

二、靠山 

今朝早期NSCLC的治疗目的为拖延时间生命与提高生活品格，症结注册研讨的试验止境应能无效反映临床获益的指标或事件。上世纪九十年代前批准的抗肿瘤药物多以总生涯期（overall survival，OS）为主要绝顶。OS的定义明确、客观持重，是反映患者生涯获益的金规范，但试验耗时长且需较大样本量。拘留部门为加速药品上市、改进治疗可及性，对难治疾病后台下具有突出病例获益的药物施行放慢审批，即应允使用可合理预想病例获益的接替止境，如：客观减缓率（objective response rate，ORR）与无搁浅留存期（progression free survival，PFS）为首要绝顶支持新药批准上市[3-5]。 

比年晚期NSCLC的医治内容已从基于组织病理学的细胞毒化疗，转酿成基于驱动基因突变等医治的效果猜想生物符号物的分子靶向治疗，以及免疫、细胞毒和抗血管天生等药物联合医治。羁系部门通常基于直接的病例获益批准新药，如OS的延长与肿瘤关系症状的改善，也可接受可预测临床获益的承办终点批准新药，如较高的ORR和足够的减缓继续光阴（duration of response，DOR），截留机构需要衡量取代绝顶与翻新钻研设计对临床获益评价的影响。本领导原则将对治疗的效果评估的一样平常性囚系要求及支持批准的终点选择进行找寻。 

三、抗肿瘤药物病例试验的常用终点 

抗肿瘤药物临床试验经常使用的尽头依据源头可分为三类：基于入世事件的终点，如OS及OS率；基于肿瘤丈量的止境，如采用实体瘤疗效评价规范（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估的ORR，或基于RECIST与访视的至搁浅时日（time to progression，TTP）、PFS与至医治败北时间（time to treatment failure，TTF）等；基于症状评估的止境如疼痛的减轻、生活风致（quality of life，QoL）等患者呈报毕竟（patient report outcome，PRO）。 

终点的选择应撮合肿瘤分期、既往医治与失效本性等成分综合考量。 

表1、早期NSCLC药物经常使用临床试验绝顶比较 

终点 钻研设计 甜头 偏差 

OS ·随机对照试验（randomized controlled trials，RCT） 

·引荐盲法 ·遍布使用的临床获益绝顶 

·易于测量且正确 ·随访岁月较长，通常需较大样本 

·易受穿插和后续医治影响 

·搜罗非肿瘤出世 

PFS ·RCT 

·引荐盲法 

·保举盲态独立中心评价（Blinded Independent Central Review，BICR） ·与OS相比通常需要较少的样板量、较短的随访时日 

·搜聚疾病顽固 

·不受穿插与后续治疗影响 

·通常基于客观、定量评价 ·统计学意思或不具有病例意义，不总能转化为总糊口生涯获益 

·非精确丈量，评价可存偏倚，特别是在开放标签试验中 

·差距试验可有一致的评价距离，后果受评价隔断影响，需频仍影像学评估 

TTP ·同PFS ·较PFS能更加客观表现药物的抗肿瘤感召 ·不包含出生避世，与OS的相干性低于PFS 

TTF ·同PFS ·综合了药物的有效性和耐受性特色，是综合的病例终点 ·由于治疗打败仗终了治疗的停药判断可受钻研者的客观影响，不如RECIST武断的PD客观 

ORR ·单臂试验（single arm trial，SAT）， 

·单臂有条件批准的常用经办终点 

·独立影像评价 

引荐BICR ·更小的样本量、更快达到止境 

·更适于富集人群试验 

·医治的效果归因于药物，破除疾病自然进程 ·不是临床获益的直接丈量 

·不是对药物活性的综合测量 

·需羁糜缓解持续岁月与疾病控制果断 

症状终点 ·RCT 

·举荐盲法 ·患者病例获益的直接感觉 ·数据缺失和不完整较普遍 

·小变换的病例寄义不大白 

·缺乏经由过程考据的测量东西 

或许有偏差，在不同医治组间评价时间上的可比性十分症结 

 

（一）基于殒命事变的尽头 

OS定义为从随机化到任何成分招致患者出生避世的年华。OS的判定精确牢靠，不容易偏倚，常作为首选绝顶。以OS为首要终点的病例试验需采用随机对照设计，常需较大样本量和更长的随访光阴，易受到交叉和后续医治影响。 

OS率界说为自随机化至指按岁月节点同一试验组内留存的受试者所占的比例，为OS的两头临床终点，在既往研讨中可作为次要止境，随机病例试验中，可通过OS率的相比察看到医治组的获益，如1年OS率。当然OS率的较量争论切确可靠并将更早抵达，但OS率通常作为形貌性终点，OS率的评价更多遭到工夫选择的影响，其病例意思与统计学含意尚不熟谙，提前综合OS率将招致破盲晦气于保管获益的检验，现阶段OS率多作为次要终点与赞成性证据。 

（二）基于肿瘤丈量的止境 

肿瘤临床医治常基于病灶的影像学评估后果决策，肿瘤丈量的终点被视为具有病例获益相干性。RECIST（目前为1.1版本）是目前普遍运用于NSCLC的治疗的效果评价尺度。跟着免疫搜查点按捺剂的使用，免疫治疗疗效评价规范（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）匹面使用于病例试验，但对照组为规范化疗时不实用iRECIST果断PFS。目前在以新药注册为目的的肿瘤免疫治疗病例试验中，RECIST 1.1仍为最经常使用的肿瘤疗效断定标准，举荐在清纯免疫医治及“头仇家”设计的免疫治疗临床试验中增多iRECIST评价规范，并与传统RECIST终于发展对比。 

ORR定义为肿瘤体积缩小抵达起初划定值并能保持最低时限要求的患者比例。ORR为完全减缓（complete response，CR）与一部分缓解（partial response，PR）的比例之和，ORR不征求疾病拘泥（stable disease，SD），拂拭了疾病自然病程的影响，相比疾病管教率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映药物的抗肿瘤活性，是单臂临床试验常用经办尽头。 

DOR定义为肿瘤第一次评估为客观缓解至第一次评估为PD或PD后任何缘故原由入世的时日，反映了ORR的持续时间。 

PFS定义为从随机化至呈现肿瘤客观停顿或全因出生避世的年光，是OS的接替止境。与TTP相比，PFS搜聚了任何起因招致的出世，与OS相干性更高，且不受后续医治影响，是随机对照设计病例试验最经常使用的代替尽头。 

TTP定义为从随机化至涌现肿瘤客观搁浅的年光，不收罗殒命。TTP能切确反映治疗带来的近期糊口生涯获益，因为破除了入世，TTP对医治临床获益的相干性差于PFS与TTF。 

TTF定义为从随机化至治疗失败或插手试验的岁月，插手试验的缘故原由可为患者要求、疾病停留、入世或不良事务等。与PFS相比，TTF笼盖了非疾病进展导致的列入，并可采集疾病进展后的继续治疗，是综合的临床终点。因TTF不能丰裕将药物的疗效和耐受性等成分甄别，当前，不常用于抗肿瘤药物确证性研讨的首要研讨绝顶。 

TTP、PFS与TTF结果的断定均受访视隔绝距离设计与试验风致的影响，如由失访或在研讨时代未察看到终点事务而孕育发生的删失与截尾值适量，将影响以上止境毕竟的剖析。 

肺癌脑转移患者的纳入及尽头指标考虑 

脑转移是导致晚期NSCLC疾病停留和医治失败的必要起因，有症状患者需发展病例干与。既往初期NSCLC临床试验多排除脑转移患者，或仅入组经局部和细碎治疗疾病的状态强项的无症状脑转移患者，因而病例试验下场不能反映药物对脑转移患者的疗效，将导致须要无效性静态的缺失。考虑肺癌脑转移高发，且管束脑转移为转移性NSCLC必要治疗指数，鞭笞基于药物前期的病例钻研结果，在试验中归入脑转移患者。留意在基线收集残破准确的脑转移音讯，在医治的效果评价中增进局部转移获益的评价，如颅内缓解率、颅内缓解持续年光与呈现新的脑转移至颅内疾病搁浅时间等。 

（三）基于症状评估的止境 

肿瘤患者症状和体征的改进被以为是直接的病例获益，而非包办终点。释放当局概略基于明显的症状改良（如恶性积液的管束、癌性乏力的改善和骨干系事情的改善等）批准新药上市。复合症状终点中的差异症状指标应具有相似的临床紧要性，其病例获益不只归因于单个指标的改善，对复合尽头发展剖析时应答具体单个指标进行剖析。 

当以症状与体征的改良作为支持抗肿瘤药物审批的首要尽头时，应该能够鉴识是肿瘤关系症状的改良还是试验组药物毒性的减小或缺失。如选择具体症状缓解作为尽头，受试者需在基线时具备该症状并且症状由疾病招致。 

数据缺失、评价不丰裕将添加症状终点的评价繁冗性，应严厉执行访视计划使访视实现率平衡与最大化，统计解析计划（statistical analysis plan，SAP）应说明若何措置缺失数据，当患者终止治疗时应该继续征集可供解析的动态。应发展多种症状的前瞻性数据收集。具备多重查验环境时，需要在SAP中阐明必要的一类舛错控制方式。 

四、早期非小细胞肺癌新药注册临床试验的设计及绝顶思忖 

我国晚期NSCLC具有高比例的驱动基因渐变，其临床试验设计可依占有没有疗效意料生物符号物分为富集人群试验和非富集人群试验。 

（一）以肿瘤生物标志物富集人群的病例试验 

以肿瘤生物标记物富集人群的试验设计，应思索生物标记物和治疗干线等成分： 

1.生物符号物 

生物标志物选择：需大白具体的生物符号物定名，比喻熟识某表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth fa首席妙技官r receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）适用于EGFR第19外显子缺失突变与第21外显子L858R渐变。早期肺癌相干生物标识表记标帜物的命名应遵循ICH E15。 

生物标本要求：标本的取材、静止、储运前提等可显着影响剖断结果，需熟谙钻研可接纳的生物标志物根源——原发灶、转移灶或外周血（如ctDNA）等；熟识标本的固定要求——石蜡包埋或鲜嫩冰冻组织；体味标本的储运条件等。以上内容应要在研究方案赐与注明或细化为相应的规范操作规程。生物标本的采集、处置、运输、储运与处置的一般性原则应遵循ICH E18的关系要求。 

伴同诊断方法：在确定生物标志物与标本要求后，需领略陪伴诊断办法。 

部份应用普遍、办事已被证实的生物标识表记标帜物伴有诊断，如检测EGFR湍急突变的测序法或渐变扩增零碎（amplification refractory mutation system，ARMS）法，大要在当地实验室检测，不需明确伴有诊断/诊断试剂盒。 

还没有宽泛运用，正在病例开辟过程中的生物标识表记标帜物伴有诊断，如PD-L1表明、c-MET扩增与微卫星不执拗性高/错配修复基因缺陷（high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency，MSI-H/d美眉R），需意识伴同诊断方式/诊断试剂盒，并推荐采用中心实验室（蒙受外埠中心执行室）。 

拷打新药与体外伴有诊断试剂同步启示。如启示一个新生物符号物或检测方式，在递交上市要求时应提交充分的关于所选定生物标志物的考据资料。倡导在展开环节注册病例试验前与解放沟通寻觅所需提交的资料要求。应遵循ICH E16对递交原料的后盾、机关以及技俩要求筹备资料，逐步促成。 

2.对医治分线的思忖：通常初治患者体能状态好，耐受性优于经多线治疗患者。于是，试验设计时需考虑对既往治疗线数发展分层。 

应综合疾病背景、药物可及性、病例需求、后期临床试验数据等要素，综合选择以RCT或SAT支持新药注册。 

3.RCT的设计与止境思虑：RCT是确证药物医治的效果最为靠得住的方法，OS为反映抗肿瘤药物病例获益的金规范，通常作为RCT的首要止境。跟着治疗能力的丰硕，OS不息延长增加了评价难度，因此，单独PFS或PFS与OS共止境可被蒙受作为初治晚期NSCLC注册研讨的主要终点。归入复举事治或无标准治疗患者的RCT则仍保举OS为首要止境。 

选定主要钻研尽头的同时应注定试验设计的设计——优效、非劣效或是等效设计。当对照组为规范医治时，可蒙受优效、非劣效或等效设计，选择等效或非劣效如果时，申请人需要与截留部门沟通等效或非劣效界值；当为慰藉剂对照或试验设计为加载设计（Add on）时，仅接受优效设计，宽慰剂对照病例试验设计引荐联合最好支持治疗（best support care，BSC），以提高对受试者的珍惜。 

在RCT试验中，羁系机构激劝以合理的取代止境和预设的期平分析支持批准，在多臂RCT、预设期中综合、共同首要尽头或拟对首要终点多重考验的环境下，需担保冗杂设计下首要尽头的个人一类过失值，管教在两侧0.05以下。 

4.SAT的设计及终点思考：在难治的疾病背景下观测到新药具有攻破性疗效时，要求人可与羁系机构沟通，思虑采用取代终点的SAT作为支持有条件批准的关头注册研讨，并通事后续确证性随机对照试验取得彻底批准。 

SAT最大的局限是无对照带来的偏倚，招致药物医治的效果评价的不必定性。于是，如思量以SAT作为支持新药加速批准的症结钻研，应具备如下条件： 

十足的历史数据：SAT的汗青对照数据应来自初级别循证医学证据——具备相最近几年代、近似疾病配景与足够样本量的共性。数据可来自单个RCT、真实天下证据、琐屑回忆与meta综合的下场，并阐发现阶段下该数据的牢靠性。 

难治的疾病后台：SAT应在复起事治的、医疗需求亟待满足的疾病中展开。SAT受试者应为目前规范治疗打败仗或无规范治疗的患者人群。 

以缓解率/客观指标为主要绝顶：因为无对照设计及汗青对照的不肯定性，SAT需严谨思量首要研究尽头。ORR界说准确、翦灭肿瘤天然病程并直接反映药物的抗肿瘤医治的效果。于是初期NSCLC的SAT常采用ORR为首要终点。 

预设的减缓率目标值：应预设ORR的目标值。指数ORR值95%的置信区间下限应在充盈汗青数据根蒂上拉拢产品本人早期临床数据后，与解放机构沟通一同必定。通常希冀目的ORR值与汗青对照相比有较大提高，指数ORR值95%的信赖区间下限需高于规范治疗汗青数据下限[10]。 

继续的缓解年光：在注定ORR到达既定规范根抵上，评价减缓持续光阴很是需要，继续的缓解岁月将增长治疗获益的持重性，较长的用药工夫也反映药物的平安耐受性动态。 

独立评审委员会（independent review co妹妹ittee，IRC）：SAT必须使用独立影像评审委员会，以削减研讨者偏倚，并采用钻研者评价的ORR进行缓慢性剖析。 

SAT上市后要求与模式：因为SAT为有条件的放慢批准，要求人需在展开SAT前与截留机构沟通彻底批准的条件。通常环境下，在统一线患者中开展的RCT被视为严谨的确证性病例[11]，因分子靶向治疗无非分虚夸化疗的干线，因此在前一耳目群中具有严谨统计假设的确证性病例试验也可以或许被接受。扣留部门将说合指标疾病人群起病率、治疗的效果数据的强度、伦理要求等方面综合思忖确证性钻研的详细要求。没法完成RCT的罕有状况下，可依据实际上全国数据支持完全批准。 

（二）不以肿瘤生物标志物富集人群的病例试验 

初期NSCLC中，因尚无领会的疗效猜测因子，细胞毒和抗血管药物的病例试验常在非富集人群中开展（思虑组织学鉴别），部分免疫查抄点压榨剂也选择非富集人群开展钻研。 

非富集试验需偏重思考影响预后的因素（如病理组织学类型、ECOG体能形态评分、既往医治和基线脑转移等），并将须要预后要素分层。在非富集试验中，治疗支线是试验主要绝顶选择的须要依据。 

现阶段无驱动基因突变的初期NSCLC的一线尺度治疗为以含铂双药为根抵的联合治疗方案，可联合抗血管或免疫医治。与富集人群的RCT设计相似，非富集人群一/二线治疗的RCT可以选择PFS为主要研讨绝顶；二线后的研究推荐选择OS为主要终点，但需思索后续医治及穿插大要带来的影响。免疫搜查点压抑剂的疗效首要展示为有部分患者的常设生涯获益，需在一线医治中存眷OS获益的评价，举荐将OS和PFS作为一起主要尽头，或将OS作为仅有首要止境。免疫搜检点按捺剂的医治的效果普遍具有延滞拖尾效应，是以不倡始对主要尽头在过少事件数（如不够计划OS事项数50%）时开展期中剖析。 

保持医治的目的是颠簸一线治疗获益，拖延时间至疾病进展年华。是以维持医治临床试验的主要绝顶宜与治疗指标相宜，可选择PFS或TTF为首要尽头；当维持医治的疗效为远期糊口生涯获益时，应选择OS为首要终点。 

除生物标记物的思虑外，非富集人群与富集人群遵循相斥的试验设计与止境选择。 

五、初期非小细胞肺癌新药注册病例试验首要绝顶获益思量 

在现阶段早期NSCLC的药物研发中，差别钻研绝顶的RCT设计，均在首要终点抵达统计学显着性后评价临床价格。 

（一）总糊口生涯期 

现阶段初期NSCLC的医治方针是拖延时间患者生命，提高生活品格。OS是反映糊口获益的直接绝顶，其病例含意重于PFS等替代绝顶。后续治疗是OS最大的影响要素，于是，在后续医治平衡的情况下，现阶段国表里专家思索以为，在转移性肺鳞癌中，2.5个月以上OS获益被认为具有显明的病例代价，非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被以为具有显着的临床代价，目标HR的点估计值通常不高于0.80[12]。通常将风险比和中位获益疏散评价，以为二者均到达具有更持重的OS获益。 

（二）无停顿生涯期 

PFS为OS的承办尽头，PFS获益可否转化为OS具有不确定性，多种非治疗要素可以使PFS的差异抵达统计学含义——预后成份分层不失调、选择了较弱的对照治疗、致使疗效评价工夫点的设计等。现阶段晚期一线NSCLC中，肺鳞癌中3个月以上的PFS获益具有明明的临床代价，非鳞癌中4个月以上的PFS获益具有显明的病例价钱，指标HR的点估计值通常不高于0.70[12]。 

（三）客观减缓率 

以ORR为首要绝顶时，外围思量为全剖析集IRC评价的ORR是否抵达了预设目的值，并分身足够的缓解持续年华。现阶段下初期NSCLC中，ORR 95%的信赖区间下限需到达预设目标值。 

六、结语 

晚期NSCLC是抗肿瘤药物的研发抢手，伴同新药研发，早期NSCLC治疗的证据链日益富厚，药物临床试验的设计与终点选择趋于复杂。现阶段下，拖延时间生计岁月与提高生活风致仍是初期肺癌治疗的焦点指数，病例试验的止境选择均以能够客观高效反映肿瘤治疗病例获益为原则。科学的进步将推动抗肿瘤制造品的研发，反攻申请人与囚系机构沟通并探索立异的试验设计和研究终点。本领导准则将基于晚期非小细胞肺癌病例试验的研究搁浅环境当令进行更新。