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波生坦由瑞士爱克泰隆公司开发，起首于2001年获美国FDA容许，是医治肺动脉低压的独创药物。波生坦可显着降低患者肺与全身血管阻力，从而可在不添加患者心率的环境下增长心脏的输出量、改进患者的流动技巧和血流能源学指标，故自上市后一度居于肺动脉低压用药市场之首。2006年进入中国市场时价值极高，为了能更好的开拓我国市场，价格虽逐年下降，但仍不菲，致使有些患者每个月的人为还不够一盒药钱。目前海内只要原研药，尚无仿制药上市，相比之下，印度生产波生坦仿造药，售价为2300元，约为原研药的6折。 

 

故本文将简明先容波生坦的研发之旅，愿愈来愈多的海外企业加强对该类药物的研发，给患者以灼烁和指望。 

先导化合物的缔造 

因为缺乏内皮素受体(ET)的三维机关新闻，研发人员难以进行理性的分子设计。故以10个化合物为一组的异化物为受试对象，经由过程高通量遴选失去了10万个化合物，发现化合物A具备较好的生物活性。该衍生物除了简单合成外，还存在美化位点多的优势，所所以一个比较理想的先导化合物。嘧啶环除1位与3位不克不及更换外，别的的位置均可发展润色，研发职员经过构效相干和试错摸索等方式，对其进行了周全的研讨，共合成为了1200个方针化合物，并测定了它们的生物活性。 

 

嘧啶环4位包揽基的变幻 

磺酰胺的NH甲基化后，活性明显低沉，告白氮上的氢原子对活性的须要性。4位苯环上的Cl被CF3替代后，对ETA的活性略有低落，但是对ETB的活性前进三倍，这多是因为CF3的空间体积大，疏水常数大，提醒了苯环上的亲脂性基团可能无利于前进活性，这为后续的优化提供了左袒。 

 

嘧啶环5位代替基的变动 

进一步用亲脂性更强的叔丁基取代三氟甲基，同时对5位苯环上的承办基进行变换，合成的化合物中，3的活性显明提高，且植物实验表述对高血压猴具备较好的降压活性。将化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后，活性略有飞扬，但是可明显的行进扩展大鼠主动脉活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。 

 

嘧啶环2位承办基的变幻 

在化合物4的嘧啶环的2位上引入苯环后活性显著行进(pA2=6.90)。并在此根抵上做进一步的结构优化，终归闪现2位被2'-嘧啶环替代后的化合物6，对ETA与ETB均有良好的活性，且机能活性高达pA2=7.40。对衍生物6的构效干系钻研表述，去除叔丁基则活性低沉(7)；磺酰胺基甲基化后活性隐没(8)；苯环5位的甲醚基去甲基化成羟基活性明明减弱(9)；嘧啶母核换成苯基的活性也削弱(10)。 

 

成药性研讨 

理化素质研究创造，衍生物6在水中的消融度为0.3%，呈弱酸性(pH=7.4)，logP=3.1，logD=1.3，pKa=5.1。药动学钻研发现，口服生物独霸度F=50%，口服给药后3～5 h血药浓度达到峰值。散布容积梗概为18 L·千克-1，革除率笼统为8 L·h-1，消除半衰期t1/2为5.4 h，与血浆卵白涣散率98%，主假定白卵白，具备较好的成药性。随后将其定名为波生坦(bosentan)，经病例Ⅲ期实验研究，于2001年美国FDA容许上市，用于治疗肺动脉高压。每日口服2次，初始剂量每次62.6 mg，保持剂量为每次125 mg。 

参考文献 

[1] Yanagisawa M, Kurihara H,KimuraS, et al. A novel potent vasoconstri首席技术官r peptide produced by vascular endothelialcells. Nature, 1988, 332: 411-415. 

[2] Burri K, Clozel M, Fischli W,et al. Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel 

und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany 

[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.