2019上半年EGFR和ALK肺癌靶向药物市场情况分析（上）
时间:2019-07-29 23:30 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
作者：魏洪泽
一、肺癌治疗市场情况
1.肺癌的发病率最高，5年保管率仅高于胰腺癌、肝癌
肺癌是我国前10位恶性肿瘤的头号杀手。据首都医科大学威望统计，2017年，中国肺癌发病率到达80万，殒命人数近七十万，占全部癌症出世人数的四分之一。估计到2025年，我国每一年死因是肺癌的人数到达100万人。
图1中美两国肿瘤5年生涯率对比
2.非小细胞肺癌占肺癌的近80%
肺癌的组织病理学分类芜杂，依据WHO2015版分类尺度，肺癌可分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等，其中小细胞癌除外的亚型因为特点及医治方法具有特点，统称为非小细胞癌（NSCLC）。
表1 中国肺癌患者病理分型（WHO2015版）
数据本源：参照文献[1]
3.肺癌治疗法子多样
根据疾疾病状况况的不同，肺癌医治手段不合，医治方式差别大。目前，NSCLC医治手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫医治，值得一提的是，频年靶向治疗取得了疾速进行。
表2 非小细胞肺癌的首要治疗手段
4.NSCLC靶向用药类型取决于其驱动基因
当前，NCCN举荐检测的对付NSCLC驱动基因主要包括：EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF突变和PD-1受体表明水准。其他HER2、MET与RET1等基因正在钻研中。
表3 非小细胞肺癌的驱动基因
5.NSCLC用药进入精准医治阶段，EGFR-TKI与ALK市场空间较高
遵照参照文献[2]报道，2017年我国新发肺癌80万。按现实状况，确诊时为早期肺癌的患者中约50%由于多种缘由可停留为早期，由此估算，我国早期肺癌新起病例约56万人（包括早期确诊而停顿为早期的8万患者）。其中肺癌类型为EGFR、ALK、ROS1与BRAF的患者占相比多，占42%、5%和1.5%，见图2。
图2 我国NSCLC肺癌类型漫衍环境
注：依据2017年文献[2]报导整顿。
本文就肺癌类型为EGFR、ALK与ROS1的患者进行EGFR-TKI和ALK市场空间阐发，终究发现，EGFR-TKI市场空间达206亿元，ALK市场空间达76.4亿元。见表3。
表4EGFR-TKI与ALK市场空间赏析
注：1.本表以我国新发肺癌病例为80万人进行测算。2.月均医治用度的抉择准则：（1）EGFR-TKI最高渗透率可抵达70%；一线、二线用药市场可达到20月；用药费用5500元/月。（2）ALK最高渗入率可达到70%；一线、二线用药市场可达到40月；用药费用7000元/月。
二、非小细胞肺癌晚期医治药物状况
目前，非小细胞肺癌初期治疗药物主要以小分子靶向药为主，靶向药物首要针对EGFR、ALK两个靶点。近5年，免疫医治药物也逐渐获批上市。
表5比年来非小细胞肺癌晚期治疗药物上市道况
注：吉非替尼我国已有齐鲁药业、规矩晴和上市
原料来历：申万宏源研究，公开数据整理
因为治疗历程中耐药的涌现，小分子靶向药物不息更新进化，小份子靶向用药根据驱动基因类型不休细分。
图4 非小细胞肺癌小分子靶向药进化途径
材料来历：依据公开数据整理
图5小份子靶向用药根据驱动基因类型不竭细分
质料源头：遵照申万宏源钻研公开数据整理
1. 吉非替尼：我国最早上市的EGFR靶向药，目前市场互助猛烈
吉非替尼一线医治EGFR突变非小细胞肺癌的客观缓解率达67%，即67%接受医治的患者肿瘤缩小30%以上。吉非替尼一线医治的中位无停顿保管期达10.9个月，即50%接受医治的患者肿瘤受控不停留10.9个月以上。
目前，公立医疗机构吉非替尼片品牌组成主要为阿斯利康（占92%），其他为齐鲁制药（占8%）。在“4+7”项目中，阿斯利康的吉非替尼片（250mg*10片）以547元当选，降幅为76%，这一代价是在2016年国家卫计委商洽中55%降幅的基本上再一次落价的。
齐鲁药业在非“4+7”更大规模挽救市场，在浙江、黑龙江、陕西等全国多个省市大幅下调吉非替尼片（规格：0.25g*10片）价钱至498元/盒，此价值比阿斯利康的中标价还低了49元。
2019年5月20日，中国生物制药发布公告，其隶属公司礼貌天晴药业团体股分有限公司开荒的抗肿瘤药「吉非替尼片」已获得中国国家药品照管贪图局发表的药品注册批件。
2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一线用药
基于WJOG 5108L执行，吉非替尼与厄洛替尼的中位PFS与总生存时日分别是6.5与7.5个月及22.8和24.5个月。吉非替尼与厄洛替尼的反应率离别为45.9%和44.1%。在EGFR突变阴性患者中承受吉非替尼医治的患者对比承受厄洛替尼治疗的患者，PFS年光离别是8.3和10.0月。主要的3、4级毒性反响离别是皮疹（吉非替尼组2.2% vs.厄洛替尼组18.1%）和ALT/AST比值增高（吉非替尼组6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼组2.2%/3.3%）。厄洛替尼IC50值最低，蛊惑才力最强，疗效劝化更好。
表6 分歧药物的IC50值比照
3. 埃克替尼：国产一代EGFR-TKI翻新药
埃克替尼是贝达药业主导斥地的我国首个小份子靶向抗癌药，拥有彻底自主常识产权，2011年6月获得新药证书，冲破了入口药在早期非小细胞肺癌治疗领域的操纵，成为首个列入Citeline国际新药研发年度呈文的中国创制新药。
国外埃克替尼和吉非替尼的头对头病例执行评估了两组药物的无搁浅保管期（PFS）、总生活期（OS）、客观减缓率（ORR）、疾病管制率（DCR）、疾病进展时间（TTP），下场浮现埃克替尼与吉非替尼疗效相称，不良反馈更少。
表7 埃克替尼和吉非替尼疗效对照
4. 阿法替尼：与一代吉非替尼、厄洛替尼相比，疗效更好
基于经典研究LUX-LUNG7执行，阿法替尼与一代TKI易瑞沙进行头仇家对比与吉非替尼相比，阿法替尼的相对于死亡或搁浅风险低落了27%，阿法替尼与吉非替尼两组患者2年存活与无停留的笼统性是前者的两倍(离别为18%和8%)，PFS为11.0vs10.9表现出了非劣效性
基于匹敌临床研究系列的LUX-Lung 8。头仇家对比了阿法替尼与一代TKI厄洛替尼医治一线经至多四个周期铂类药亡故疗的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌。颠末中位随访期为18.4个月的随访过程中，阿法替尼组展现出来的mOS为7.9个月显然优于厄洛替尼组的6.8个月。
图7 分歧药物医治的效果对比状况
材料本源：LUX-LUNG7;LUX-LUNG8
5. 达克替尼：2019年5月已获得我国EGFR一线医治批件
达克替尼（Dacomitinib）获FDA准予用于EGFR突变一线用药，相比吉非替尼拖延时间生计期5.5个月。
2019年5月15日，EGFR二代药达克替尼（dacomitinib，商品名多泽润）在中国获批上市，本次中国获批顺应症为单药用于EGFR湍急渐变（19Del或21-L858R）的局部早期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。正式参与国外EGFR战局。
达克替尼组的中位无进展生存期为14.7个月，而吉非替尼组为9.2个月，达克替尼组绝对于吉非替尼组延长了5.5个月。
图8 达克替尼和吉非替尼生活期随访相比环境
6. 奥西替尼：T790M突变的解决方案
患者在使用一代TKI治疗的8～10个月后，少数会发生耐药情景，缘故原由是发生了新的渐变，这些新的突变中占比最大的是T790M渐变，其他的渐变有c-MET扩增、HER2突变、恶劣KRAS或BRAF的激活等，还有有部分患者转酿成了小细胞肺癌。对于60%的T790M渐变患者来说，奥西替尼正是解决方案。
图9 EGFR耐药突变机理
资料源头：参照文献[3]
奥西替尼一线医治，疗效显著。AURA钻研实验到底表明，奥西替尼组与化疗组的中位数无搁浅期PFS为10.1个月VS4.4个月（下列图所示），有恪守ORR为65% VS 29%，继续减缓岁月DOR为11个月 VS 4.2个月。
资料根源：AURA;FLAURA
三、小结
1. 吉非替尼（阿斯利康）
2017—2018年市场份额不休加大，主如果由于其归入医保，而且阿斯利康中标“4+7”样板地区带量推销。
2. 吉非替尼（齐鲁药业）
齐鲁在“4+7”集采中打败仗，在非“4+7”更大市场进行补救，于是在浙江、黑龙江、陕西等天下多个省市大幅下调吉非替尼片（规格：0.25g*10片）代价至498元/盒，该代价比阿斯利康的中标价还低了49元。
3. 厄洛替尼
厄洛替尼在我国市场份额相对于波动，但在2015年初步泛起回落，主假定受贝达药业原研药埃克替尼的单干影响，约莫2019年将继续回落。
4. 埃克替尼
埃克替尼疗效与吉非替尼相称，但不良反应较少，纳入医保后，以价换量，在市场份额是基本担保领先。
5. 阿法替尼
2017年2月在中国获批上市，作为二代EGFR-TKI，不单克制EGFR，对HER2有了抑打造用，在海内市场有待察看，但随着三代奥西替尼上市，市场不乐观。
6. 奥西替尼
2017年3月在中国获批上市，以推广T790M耐药检测来带动用药，并且笼盖一线、二线用药，市场放量主观。
参照文献
[1]张仁锋, 张岩, 温丰标, 等. 6058例肺癌患者病理类型和临床流行病学特色的阐发[J]. 中国肺癌杂志, 2016(3).
[2]Mitsudomi T , Suda K , Yatabe Y . Surgery for NSCLC in the era of personalized medicine[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 10(4):235-244.
[3]Takezawa K , Pirazzoli V , Arcila M E , et al. HER2 amplification: A potentialmechanism of acquired resistance to egfr inhibition in EGFR -mutant lung cancers that lack the second-site EGFR T790M mutation[J]. Cancer Discovery, 2012, 2(10):922.
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