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作者：虾滑 

6月27日，安进（Amgen）与协作火伴优时比（UCB）宣布，双方接到述说，欧洲药品设计局（EMA）人用医药制作品委员会（CHMP）对Evenity（romosozumab）医治严重骨质蓬松症的上市申请给以了“不倡导准许”的意见。双方计划提交一份书面敷陈要求CHMP从新检察。 

CHMP体现，此次拒绝核准主要是担心承受Evenity的患者涌现老火心脏或轮回系统（好比心脏起病作或中风）的风险增加。“别的，当综合一切数据时，遭受该药物治疗的75岁以上患者入世人数更多。由于当前尚不清晰为何该药犹如会增进心脏和轮回零碎疾病的风险，并且不有显然的患者亚组类型会显示风险较低，因此无奈轻易采用飞扬风险的步伐，“CHMP说。虽然Evenity可有效降低很有问题骨质蓬松症患者的骨折风险，但CHMP展示，这类益处“对患有严重疾病的患者并不那末令人服气。” 

安进研究与垦荒履行副总裁David M. Reese博士说，“骨质蓬松的绝经后妇女在孕育发生骨折后一年的时间里再一次骨折的笼统性增加5倍，大概对生活影响巨大。这些患者每每未失去诊断和治疗，却可以从这类每月1次连续12次的新型医治方案中受害，以减少骨折风险。我们对委员会的定见觉得颓丧，并继续信托Evenity的风险获益评价是踊跃的。Amgen与UCB依然致力于与天下各地的囚系机构单干，为重要特别医治骨质疏松症的患者与医生带来Evenity。 “ 

UCB公司履行副总裁兼骨骼疾病禁受人Pascale Richetta博士透露表现：“咱们对CHMP的概念感应颓废，并深信已提交的数据集短缺支持Evenity踊跃的获益、风险特征、以及在改良骨折后关照及高涨骨折高危重度骨质疏松症绝经后女性患者中的使用。咱们将与安进一路谋求对CHMP看法的重新审查。从新搜检历程使我们无机会澄清咱们对所提交数据的态度，目的是将Evenity带给欧盟的骨折高危绝经后女性患者。” 

Evenity是安进与优时比汇集开拓的首个抗硬骨素蛋白（sclerostin）单抗。本年1月Evenity在日本收成全球首个上市准许，用于低沉骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者的骨折风险并增加骨密度。本年4月，Evenity获得美国FDA准予用于医治骨折高危绝经后女性的骨质疏松。其它Evenity在韩国被许可用于骨折高危男性和绝经后女性骨质疏松症患者，在加拿大被容许医治骨折高危绝经后女性治疗骨质蓬松症。 

Evenity已在近12000例患者中展开3个环节性III期病例研讨：FRAME（NCT01575834）是一项抚慰剂对照钻研，入组了7180例存在骨折风险的绝经后女性骨质蓬松症患者；ARCH（NCT01631214）是一项阴性药物（双磷酸盐）对照钻研，入组了4093例畴前已发作一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者；BRIDGE（NCT02186171）研究则入组了245例具备骨折高风险的男性骨质疏松症患者。 

个人解读 

事实上这不是Evenity第一次被扣留机构回绝，早在2016年，安进带着FRAME研讨的数据向FDA递交上市申请，12个月后即收到了FDA的complete response letter，要求安进整合最新病例试验ARCH的到底，从头评价风险获益。 

4000人规模的ARCH研究下场给了安进一个巨大冲击。与阿仑膦酸组对照，Evenity组的血汗管风险增加了30%——比较心血管复合绝顶变乱（MACE）发生发火率，Evenity组 2.5%vs 阿仑膦酸1.9%。Evenity曾被视为安进骨松范围的重磅炸弹药物Prolia（denosumab）专利到期后的交班人。ARCH事实发布后，Jefferies 的综合师Michael Yee给出了5亿美金的峰值年发卖额预估，综合该药的血汗管风险与每个月1次不那末便捷的给药办法。Evenity已无法与20亿的Prolia视同一律。 

2019年1月16日安进/UCB宣布FDA的骨骼、生殖和泌尿药物征询委员会（BRUDAC）以18票赞成、1票反对的投票终归，支持准许Evenity用于具有骨折高风险的绝经后女性患者骨质疏松症的治疗。4月10日Evenity终于获FDA批准，标签里将其应允仅限于高危骨折的绝经后主妇，并建议大夫限定使用至12个月。黑框正告模式为：提示该药笼统会增长心肌梗死（心脏发病作）、中风与心血管死亡的风险。该药不应在过去一年心里脏发病作或中风的患者中使用。在其他心血管风险成份的患者中，应权衡医治益处能否大于风险。假定患者在医治过程当中发生发火心脏发病作或中风，应终止Evenity医治。另外，FDA还要求睁开上市后研讨，评价Evenity在绝经后女性骨质疏松症患者中的血汗管安然性，席卷一项为期5年的观察性可行性钻研，随后能够发展一项对照平安性研究。 

美国市场Evenity订价为每剂1825美元，整个12个月疗程计较21900美元，这一价格标签较市道市情上一样用于骨松的合成代谢药物（每日打针一次，继续治疗18-24个月）低34-74%。需求指出的是，患者在完成Evenity整个疗程医治后，应思忖使用抗再吸收剂继续治疗，好比Prolia（denosumab）。 

华尔街阐发师预计这类药物的贩卖速率不会特别快。2019年安进发布的前三个月呈报中没有颁发Evenity单独的销售额，但将该药物被染指安进的一个种别中，该类别总额仅2300万美元。 

针对这次欧盟拒绝容许，外界反应较为静静。安进星期五在股票买卖市场几乎没有坚决。据RBC Capital Markets解析师Kennen MacKay称，对Evenity（romosozumab）的期望是过度的，EMA的回绝是安进的“小逶迤”。RBC的MacKay称，“鉴于美国和日本曾经进行了晦气的释放查察，咱们以为这些公司大要能够获胜地抵触他们的案件，有笼统会获得更严格的标签，”分析师写道。 

持有雷同意见的人参照了此前欧盟回绝Radius公司的案例。2018年Radius公司的abaloparatide在美国FDA已提早1年容许用于用于医治患有骨质蓬松症风险的绝经后女性环境下，被欧盟拒绝容许，Radius随后提交第二次审查的要求，被再一次回绝。CHMP给予的拒绝来由是：没法肯定获益大于风险。主要研讨未能使人满意的证明，在绝经后女性中abaloparatide可无效防备非椎骨骨折。有两个研讨外围因为未遵照GCP，获得的数据不行靠，紧要从研讨中剔除。此外，从保险的角度，由于绝经后女性的心脏疾病风险升高，CHMP担心该药会增多心脏风险。 

参考欧盟在同范围已有的硬核气势派头，我方向认为这次安进/UCB再次申请获批的大概性怕是凶多吉少。慢病药物的开荒门槛较其他范畴（如肿瘤）高了不少，总是绕不开在大规模人群中历久用药的风险和获益综合评价。从数值上看，ARCH研究里两组血汗管风险事宜的产生率为2.5% vs 1.9%，Eventiy组仅提高了0.6个百分点。但思量到硕大的骨质疏松人群和长病程，羁系机构的隆重也可以熟谙。只是估计今落后入慢病范畴的企业会更为慎重，研发烧情生怕更低了。