全球冰桶挑战过去5年
时间:2019-06-30 18:17 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateral sclerosis，ALS），俗称渐冻人症，其是一种破坏患者机体神经细胞并导致残疾的进行性神经性疾病，通常会影响大脑和脊髓中与流动关系的神经细胞，造成流动神经元入世，从而让大脑没法管制肌肉运动。
2014年由美国波士顿学院前棒球选手发动的ALS冰桶挑衅(IceBucket Challenge)盛行寰球。ALS冰桶应战赛要求参与者在网络上发布本人被冰水浇遍浑身的视频模式，从此该参加者即可以要求其他人来列入这一活动。勾当规定，被邀请者要末在24小时内承受挑衅，要么就抉择为统一“肌肉萎缩性侧索硬化症”捐出100美元。
该勾当旨在是让更多人知道被喻为渐冻人的习见疾病，同时也到达募款扶助医治的目的。在美国有170万人加入搬弄，250万人捐款，总金额达1.15亿美元。
毫无疑问，冰桶应战在阿谁夏天取患了超过全部人开头预期的弘大告捷。然则，在海潮后来，冰桶搬弄结果为我们留下了什么呢？
在多量资金的赞成下，一些神经炎症的研讨以及传送 DNA 份子的工程不再束手无策，不得不说，在汗青上，从来没有任何事与人以如斯容易的行动而失去如此多的存眷，并取得云云显著的成果。
即日，来自中国科学院神经科学研讨所钻研员徐进研讨组在ALS钻研局限又传来喜讯，关系研究刊登在了国际杂志Brain上，研究人员暗示了导致部份ALS的新机制，同时他们还发现，从20世纪80年代劈头在病例中用于医治哮喘的药物曲尼司特或无望成为治疗ALS的新药。
图片起原：smanewstoday.com
迩来有研讨表明，RNA代谢平衡也参加到了肌萎缩侧索硬化症的发病机制中，在多种RNA休养机器中，无义介导的mRNA降解（NMD，nonsense-mediated mRNA decay）是一种压力反响细胞照管零碎，其能降解选定的mRNA机制来防止误差或无害卵白质的翻译，然而目前研讨人员并不清楚该通路能否在神经变性疾病中会受到影响，在钻研者徐进等人颁发的这项研究呈报中[2]，他们经过研究创造，经由C9orf72六核苷酸反复序列扩增所衍生的富含精氨酸的二肽反复序列或能有效胁制NMD，而NMD是引蓬勃族性肌萎缩侧索软化症最常见的缘故原由。
颠末对多个转录组本性进行生物消息学综合，钻研者指出，在具备NMD弱点的细胞与脑布局中、微剖解流动神经元或勾引多无能细胞衍生的运动神经元中均具备上调基因的显著堆叠气象，很是是在随身带C9orf72六核苷酸频频序列扩增的ALS患者中愈加显著，这就提示，这些患者机体中或存在NMD蹊径被克服的环境。
利用果蝇作为模型进行研讨，研究职员证实，C9orf72六核苷酸频频序列扩增的产物或会招致NMD基质的蕴蓄，同时钻研者还区分出了富含精氨酸的二肽反复序列，个中包孕聚甘氨酸-精氨酸与聚脯氨酸-精氨酸，其是诱发NMD被压迫的祸首祸首；其它，在人类SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和小鼠大脑机关中，研讨者还发现，携带36个几回再三（GR36）的甘氨酸-精氨酸的表明就足以引发NMD的抑打造用了；在抒发GR36的细胞中，压力颗粒的积累会陪同着机体处置惩罚体（processing body）形成量的削减，从而就有助于克制NMD。
值得当心的是，在细胞和果蝇模子中，NMD通路的中心基因—UPF1的评释会无效阻断由富含精氨酸的二肽几回再三所引起的神经毒性，只管其实不像UPF1一样有效，但另一个NMD通路基因UPF2的抒发或能改进双肽重复表达果蝇模型机体的退化表型，这就提示，经过遗传操作重新激活NMD通路或能降服二肽类的几回再三毒性。
在证实了药物曲尼司特是一种NMD活化药物后，钻研者揭示了这种哮喘药物（曲尼司特）在细胞与果蝇模子中C9orf72二肽几回再三神经毒性上的治疗潜力，于是，这项研究结果暗示了一种新型机制，即富含精氨酸的C9orf72二肽重复序列能通过削减措置体的品貌来按捺NMD的活性，而激活NMD通路或无望作为一种医治RNA代谢瑕玷型的肌萎缩侧索软化症的潜在医治伎俩。
研究者透露表现，这项钻研初度注熟识NMD在C9orf72基因渐变导致的ALS起病中的感导，证实了激活NMD可以作为医治ALS的一个战略，而且进一步研究也缔造NMD激活剂（曲尼司特）对C9orf 72突变导致的神经毒性具有未必的珍惜感召。
虽然药物曲尼司特是一种绝对安然的医治哮踹的药物，但距离使用于临床医治ALS还需进一步睁开病例履行评价来证实其有用性，该项钻研为治疗ALS供给了一种新的策略，但也仅能使有部分患者被害，要想真正为“渐冻人”解冻，仍需要进行多方位的钻研。
一篇刊登在PNAS杂志上的研究呈报中，美国的钻研者创造了一种具有神经毒感导的卵白三聚体SOD1，其能惹起神经凋亡，或对肌萎缩性脊髓侧索软化症（ALS）疾病进展具有恶性影响[3]；宣布在JAMA Neurology上的一篇钻研呈文中，来自哥伦比亚大学的研究人员经由研讨显现，水果和蔬菜等食物中含有多量的抗腐蚀养分素与类胡萝卜素，这些食物或可显着改良肌萎缩侧索软化症（ALS）患者机体的苦守[4]；来自加州大学洛杉矶分校的研究人员经过研讨对星状细胞进行了钻研发现，大脑中的星型胶质细胞或在肌萎缩性脊髓侧索硬化症等其它神经性窒碍的发病进程中扮演并需要角色[5]。
2017年12月，一项登载在Acta Neuropathologica杂志上的钻研呈文中，来自国外的钻研人员颠末研讨判别出了五个与肌萎缩侧索软化症起病干系的基因渐变，干系研讨结果有望接济放慢该病新型疗法的启迪[6]。
2018年9月，来自犹他大学的钻研人员颠末研讨发现，一种名为Staufen1的蛋白质在肌萎缩侧索硬化症患者的细胞中会发生团圆，而从ALS的小鼠中敲除这一蛋白质能够改进席卷流动机能在内的症状，关连研究结果表明，靶向Staufen1蛋白或有望辅助治疗ALS患者[7]；
2019年1月，刊登在Nature Neuroscience杂志上的一篇钻研报告中，来自哈佛大学的科学家们通过钻研判袂出了肌萎缩侧索软化症（ALS）的荫蔽复生物标记物与药物靶点，研讨者展现，使用人类流动神经元的干细胞模子就能够提示STMN2基因作为荫蔽的医治靶点，其证熟谙这种人类干细胞模型法子在药物开发中的使用蓝图与价值[8]；同一个月，登载在EMBO Molecular Medicine杂志上的一篇研讨呈文中，钻研职员提醒了有望阻断ALS患者机体中毒性卵白的产生的新法子[9]。
2019年4月，一项刊登在海内驰名杂志Science上的研讨呈文中，来自美国纽约基因组中心等机构的研究职员利用新技术手段绘制出脊髓样板的基因注解图谱，这或为肌肉侧索软化症患者疾病的发生与停顿机制提供了新的意见。文章中，钻研者将空间转录组学和一种新的计较方法相结合，得到了脊髓中快要1.2万个基因在光阴和空间上的基因告白测量值，相关结果能够发生一种新型的多维基因表述图谱，该表述图谱有望提供了空前未有的细节和规模，而且为前期研讨ALS提供新的线索与盼望[10]。
比年来，科学家们在肌萎缩侧索软化症研讨上取患有很多成效，然而引发ALS的发生一般为多种病发机制一同招致的，而进一步注明起病机制有利于讨论新的治疗靶点，研发新的治疗药物，制订联合应用多策略的医治方案，为了达到这一目的，科学家们除了进行高水准的根基研究以外，还需要进行更高品格的病例研讨来进行评价[1]。
今朝除了药物医治外的新医治办法，还有诸如基因治疗、细胞移植医治等手腕也是医治ALS范畴的一个紧要研究方向，这些疗法前期会逐渐在病例中开展不一定的查验。尽管ALS的医治面对着伟大应战，但是跟着科学的发展，总会有越来越多的法子可以尝试，多种药物的配合医治可以或许会发生未必的叠加效果，而随着手艺的不时童稚，未来钻研人员在肌萎缩侧索硬化症上的干预干与医治策略也会愈来愈丰厚。
参照原料：
【1】李惠钰.渐冻人有望“冻”[EB/OL].http：//news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/6/427498.shtm，2019-6-17/2019-6-22
【2】Wangchao Xu，Puhua Bao，Xin Jiang，et al.Reactivation of nonsense-mediated mRNA decay protects against C9orf72 dipeptide-repeat neurotoxicity，Brain，01 April 2019， doi：10.1093/brain/awz070
【3】Elizabeth A. Proctor， Lanette Fee， Yazhong Tao， et al.Nonnative SOD1 trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis，PNAS(2016) doi： 10.1073/pnas.1516725113
【4】Nieves JW， Gennings C， Factor-Litvak P， et al.Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis.JAMA Neurology(2016) doi：10.1001/jamaneurol.2016.3401
【5】Rahul Srinivasan et al.New Transgenic Mouse Lines for Selectively Targeting Astrocytes and Studying Calcium Signals in Astrocyte Processes In Situ and In Vivo，Neuron(2016) doi：10.1016/j.neuron.2016.11.030
【6】Bakkar N， Kovalik T， Lorenzini I， et al.Artificial intelligence in neurodegenerative disease research： use of IBM Watson to identify additional RNA-binding proteins altered in amyotrophic lateral sclerosis.Acta Neuropathol. 2018 Feb；135(2)：227-247. doi： 10.1007/s00401-017-1785-8.
【7】Sharan Paul et al，Staufen1 links RNA stress granules and autophagy in a model of neurodegeneration，Nature Co妹妹unications(2018). DOI： 10.1038/s41467-018-06041-3
【8】Joseph R. Klim et al，ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2， a mediator of motor neuron growth and repair，Nature Neuroscience(2019). DOI： 10.1038/s41593-018-0300-4
【9】Thomas Westergard，Kevin McAvoy，Katelyn Russell，et al.Repeat‐associated non‐AUG translation in C9orf72‐ALS/FTD is driven by neuronal excitation and stress.EMBO Molecular Medicine，2019；e9423 DOI：10.15252/emmm.201809423
【10】Silas Maniatis et al.Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in amyotrophic lateral sclerosis.Science（2019） doi：10.1126/science.aav9776
原题目：“全世界冰桶搬弄”过去5年，渐冻人困绕了吗？
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