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多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme ，GBM)是星形细胞肿瘤中恶性水平最高的胶质瘤，目前我们还未找到无效的治愈才能。通常患者在确诊断后两年的年华内便会与死亡邂逅。这类疾病之以是难以医治，很大程度上是因为肿瘤中含有多种差别的细胞，何况其侵袭性在患者之间也具有很大差异。 

为甚么胶质母细胞瘤云云难以医治？为甚么保守疗法对其不起浸染？它照样一个繁多性的疾病吗？这些标题问题不仅深深的怀疑着科学家们，还让病例医师对着患者爱莫无助。 

登载在最新一期《Cell》杂志封面上的一项研讨或将给出谜底。由马萨诸塞州解析病院（MGH）与Broad研究所的Cyril Neftel博士所统率的实验结果表明：经由单细胞测序的方式了解胶质母细胞的四种亚型之间可以任性切换，也恰是云云才导致癌细胞难以用药物杀死。这一缔造将有助于斥地更好的胶质母细胞瘤医治方式。 

 

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.024 

肯定：肿瘤的四种亚型 

2010年，美国杰克逊基因组医学实验室的Roel Verhaak教授在《Cancer Cell》杂志上宣告了一篇里程碑式的论文，初次基于患者肿瘤的份子规范将胶质母细胞瘤分为四种亚型：神经祖细胞，少突胶质细胞祖细胞，星形胶质细胞与间充质细胞，这为研究胶质母细胞瘤提供了全新的视角。 

 

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccr.2010.03.017 

以后的研究进一步表明，每一种亚型不单拥有自己奇特的基因表达，而且胶质母细胞瘤的造成也总是由一个以上的亚型形成，况且此中组合亚型的比例也可能随着岁月与医治不断发作更动。 

这些研究对胶质母细胞瘤的研讨绘制了一个大抵的框架，但由于这些研讨都着眼于少量来自肿瘤细胞中被组合和测序的遗传精力样板，仍旧没有提供更详细的细节作为临床医学参照。 

测定：四种亚型的基因解释 

于是，为了更好地了解肿瘤细胞中这四种亚型的比例变更与胶质母细胞瘤状态的干系，钻研人员决定使用单细胞RNA测序技能来提醒个体细胞的基因批注。 

Broad's Epigenomics Program的研讨所成员，是MGH病理学系的分子病理学家Suvà浮现到：“这是迄今为止最大的胶质母细胞瘤单细胞测序研究。咱们将个体细胞形状及其相关的遗传扭转置于其发育配景中，试图了解哪些细胞类型正在驱动疾病。” 

 

研究人员挑拣了20个成地利8个儿童的胶质母细胞瘤患者的共24,131个肿瘤细胞来进行的测序，并在癌症基因组图谱（TCGA）的背景下对401个胶质母细胞瘤细胞描绘了启动子DNA甲基化改变。 

研究职员发现，与先前描述的四种胶质母细胞瘤亚型相关，细胞中存在四种差别的基因表白措施，代表了四种差异的细胞形状：神经祖细胞样，少突胶质细胞样祖细胞样，类星体细胞样和间充质样。尽管抒发这四种形态的细胞在某种水准上都与正常的脑细胞类型相似，但确凿质具有使细胞癌变的紧要差异。 

到底是什么原因招致这些细胞孕育发生癌变呢？在进一步的研究中，研究人员们从遗传基因、肿瘤微环境出手，探究在特定细胞形态下能够招致细胞癌变的相关的基因。他们发现，CDK4、EGFR与 PDGFRA基因座以及NF1基因座中的渐变是胶质母细胞瘤的思空见贯遗传驱动因素，对肿瘤细胞的状态表述以及决定几多细胞处于这种形态具有环节感导，而在间充质样形态的讲明上，肿瘤微环境也施展重要感化。 

突破：四种外形肆意切换 

研究职员们观察创造，诚然大多数细胞都了解自身是四个亚型中的一个，但仍有约15％的细胞同时疏解了两个亚型的细胞形态。为了测试这一察看结果，研究职员给小鼠注射仅剖明一种来源与人体的胶质母细胞瘤细胞，来考查小鼠体内肿瘤状态的更改。 

研讨人员从含有四种细胞形态的胶质母细胞瘤中提取出繁多的星形胶质细胞样细胞，注入到小鼠体内，而跟着时日停留，肿瘤逐渐长大，视察缔造此时小鼠体内的肿瘤细胞不只仅含有星形胶质细胞样形态，还具有其它三种细胞形状，且比例与提取前细胞的比例约略相斥。这也就表明胶质母细胞瘤细胞可以从一种形态转变成任何一种外形。 

之后在使用基因测序来跟踪个体细胞若何在小鼠胶质母细胞瘤模型与随身带人胶质母细胞瘤细胞的小鼠中进行与变化后，该团队得出了近似的论断。 

Mariella G. Filbin博士显露：肿瘤可以十分容易地恣意成为别的器材来回避咱们的药物治疗，这也可以解释为甚么在胶质母细胞瘤的医治上单靶药物会战败！ 

云集医治：未来治疗左袒 

Suvà博士对这些钻研结果异样评估到：假如您了解这是一种多种状态驱动它的疾病，每种疾病都有相应的癌症基因，您就会更明晰为甚么到今朝为止一次针对一种基因战败，这些发现提供了为甚么现有的癌症医治无法禁止胶质母细胞瘤成长的线索。 

研讨职员们当前正在研发同时针对所有四种肿瘤状态的联合疗法。Filbin博士及其同事正在企图测验考试使用基因编纂的法子和药物组合的方式来窜改细胞外形。他们祈望这些药物可以阻断让肿瘤细胞处于弗稚子外形的分子通路，或许将DNA包装成染色质，从而必然RNA的转录。 

Filbin博士透露表现：“将新技术手段应用于这些恶性肿瘤，让我们有机缘从几年前难以设想的全新水平了解它们的驱动力。那时是时候接纳这些研讨结果并将它们转化为新疗法了。” 

[1] An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma 

[2] Single-cell sequencing reveals glioblastoma’s shape-shifting nature 

[3] Study hints at why an aggressive form of brain cancer is hard to treat