一文读懂免疫治疗之超进展
时间:2019-10-29 17:06 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
原创：小饼
近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点榨取剂（ICI）在多种瘤种中均表示出不错的疗效，在肿瘤治疗畛域中的位置也日趋必要。当然不少患者在免疫医治中失去了且自糊口获益，但也有部份患者在免疫医治后涌现肿瘤疾速停顿景遇，称为超进展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影响患者的预后，值得一提的是，超停留不是免疫医治的特有景遇，化疗和靶向治疗有了HPD的报道。不日笔者就免疫超搁浅的孕育发生气希望制、影响成分、处理原则等进行论说，与各人共同进修。
什么是HPD？
经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶停留较医治前进行更快，在医治后第一次评价时肿瘤成长速度的更改与治疗起源前的基线CT扫描相比跨越50%，况且预后欠好，这类现象被医学界喻为超停留。容易来说，免疫医治超停顿的界说需满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤停顿年光小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长跨越50%；③免疫医治后肿瘤生长速率（TGR）增长＞2倍。
免疫超停留的发生发火率
HPD的产生率在差别的肿瘤类型及差别报导中有对照大的差异，大略孕育发生率在4%-29%之间均有报导，但可能与入组人群及肿瘤类型有关，在黑色素瘤中发作率为9%[1]，非小细胞肺癌为8%～21%[2]，胃癌为11%[3]，头颈部鳞状细胞癌为29%[4]。
免疫药物惹起超进展的机制
目前对付免疫药物为甚么会诱发肿瘤超进展的原由尚无完全清晰。有几种意料性解释：
（1）PD1/PDL1极或是只不过肿瘤免疫历程中的一种首要份子机制，然则编码免疫润饰因子的基因的突变或多态性大约培育机体复杂的多样化免疫通路，促使超搁浅的发生；
（2）PD-1/PD-L1克服剂在某些环境下能够促退肿瘤的增殖。究竟上，免疫琐细在机体中扮演着两重脚色，能够会通过蛊惑DNA的毁伤，静静基的天生等招致癌症的发展。
若何筛选免疫医治超搁浅人群？
1. 年龄
Champiat等[1]的钻研显示，发作超停留患者的中位年数高于未孕育发生超搁浅的患者（65岁vs 55岁, P＜0.007），这或者与老年末年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬死守及胞内抗原的杀伤能耐削弱等相关，但具体机制不明。
2. 远处转移灶数目
2018年，Roberto Ferrara[5]的研究团队揭橥在JAMA Oncology上一项记忆性钻研显示，基线兼并多个转移灶的NSCLC患者更容易泛起超搁浅。超停顿患者与非超进展患者相比，遭受PD1/PD-L1治疗前兼并2个以上转移灶的患者比例明明更多，划分为62.5% vs 42.6%（P=0.006）。
3. 巨噬细胞
Lo Russo等[6]的钻研记忆解析了152例接受免疫医治的NSCLC患者，创造超停留患者与非超进展患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而超搁浅患者浸湿的巨噬细胞在肿瘤细胞相近联合，应用免疫荧光染色发现，在超进展患者中察看到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33与 PD-L1 都为阴性，且共注释；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。
4. MDM2/4扩增
2017年，Kato等[7]在Clinical Cancer Research上报道了基因组变异与超停顿干系的钻研缔造，在155例肿瘤患者中，经抗PD-1/PD-L1单药医治后，6例具有MDM2/MDM4扩增的患者TTF（医治战败年华）＜2个月；此中4例合乎超搁浅定义，肿瘤体积增长55%～258%，搁浅速度增加离别为基线的2.3倍、7.1倍、7.2倍与42.3倍，MDM2/4扩增患者的超停顿产生率远高于MDM2/4未扩增患者。别的5例具有DNMT3A突变的患者中，4例患者TTF＜2个月。MDM2/4基因和DNMT3A基因渐变均与免疫用药超进展亲昵相关。但这些超停留相关目的今朝还处于个案阶段，仍需大批的临床数据赞成。
5. 碰着超停留该若何措置？超搁浅的应对准则
（1）起首也是最须要的一点：告知患者。承受免疫治疗的患者有权精晓超停顿概略是免疫治疗"不良反应"之一以及其可以或许招致的不良影响；
（2）在病例免疫用药前，需要进行基因检测，评价孕育发生超搁浅的风险，在免疫医治过程中，极为是在免疫医治开端前6-8周，需要亲密关注患者环境（＞65岁人群需格外注意），自动的辅以消息监控和疗效评价，临床上应当结合患者的体感、症状能否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤构造中漫湿的是免疫细胞仍是的确性进展，从而判断下一步用药。
（3）一旦确认超停留，起首必须休止免疫治疗，用糖皮质激素积极处置惩罚，同时给以其他对症辅佐医治，坚持患者底子生命体征，重者可用免疫克制剂。环境倔强时，可思虑其他抗肿瘤方案医治。
超停留在免疫治疗中并不少见，但其详细机制依旧不明。免疫医治超进展的发明其实不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的病例理论，而让我们更为存眷免疫治疗的细节标题问题，从而为更多患者的精准医治供应向导。
参考文献：
1. Champiat, S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin. Cancer Res,2017,23,1920-1928.
2. Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol,2018,15(12):748-762.
3. Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.PNAS,2019, 116(20):9999-10008.
4. Saada-Bouzid, E. et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann. Oncol,2017,28,1605-1611.
5. Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018,4(11):1543-1552.
6. Russo G L, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(3): 989-999.
7. Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after I妹妹unotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res.2017,23(15):4242-4250.
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