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作者：刘sir 

上风片断的杂交策略 

是一种经典的药物妄想门径，它是依据现有的机关特色，将存在不合生物活性的药效团片断颠末“强强联合”组合取得的新化学实体的过程。上风片断的杂交战略可前进化合物的生物活性与药代性子，相比于保守的药物研发，这种基于结构办法的成功率更高，具有较为狭小的应用远景。 

1、LSD1压榨剂的研发 

反式-2-苯基环丙胺(PCPA)对单胺腐蚀酶(MAOs)具备较强的压迫活性，可用于医治抑郁症。其它，MAOs与赖氨酸希奇性脱甲基化酶(LSD)的结构具有高度同源性，所以PCPA对LSD有了较强的胁制活性，首要是与LSD的催化位点发展共价羁縻。研究者经由进程综合PCPA与LSD复合物与FAD与N-炔烃丙基赖氨酸肽段的晶体组织，办理合成了一系列LSD降服剂，此中衍生物1和2对H3K4甲基化的战胜活性最强，且衍生物2具备显著的抗肿瘤细胞增殖活性。随后，该钻研者经由自创西班牙Oryzon Genomics公司的明明分子3，通过上风片断杂交战略，取得的衍生物4对LSD的降服活性和抉择性均显著提高，且对SH-SY5Y神经母细胞与HeLa宫颈癌细胞的增殖有了较强的压抑活性。 

 

2、Mcl-1压迫剂的研发 

髓细胞白血病因子-1在多种肿瘤细胞中均有高注解，对肿瘤细胞的无比增殖具有促成感导。有研究经过核磁共振技艺创造，有2类结构可与Mcl-1的不同位点疏散，故颠末优势片断的杂交战略得到了存在新骨架构造的活性分子5，亲和力前进了近100倍，解离常数小于100nmol/L，为一类高选择性的Mcl-1压抑剂。 

 

3、NMT战胜剂的研发 

经由高通量挑选失去的衍生物6和7对N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)具有较强的降服活性，研究职员在此底子上，根据衍生物的晶体组织，利用份子杂交策略得到的衍生物8，对NMT的克服活性进步了40倍，且决定性也得到了响应的行进。 

 

4、抗HIV-1药物的研发 

研究者比拟剖析衍生物9与10与HIV-1非核苷类逆转录酶的对接后果发现，氨基甲酸酯基是发生发火高效抗耐药性的症结成分之一，其余衍生物9与HIV-1非核苷类逆转录酶的X-射线晶体复合物体现，3,5-二氯苯基与氨基酸残基可经过氢键彼此感化。故研究者将3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠杂环组织骨架中，同时抗御引着手性外围，低沉合成的难度，获得吲唑类新型抗HIV药物11。 

 

随后还有研讨职员经由历程份子对接及优势片段杂交策略，缔造了新型的吡啶酰胺及吡啶酮类衍生物对HIV有较强的战胜活性。 

 

基于优势片段杂交策略在药物经管中存在思路清晰、研发年光短及资源下等上风，然而在实践哄骗时需求借助一部额定界的气力，如药物与靶点的晶体构造及分子对接技术手段等，另外延发展份子杂交历程中笼统会招致目标化合物的份子量过大、理化素质发生篡改等时弊。 

参照文献 

[1] Ueda R, Suzuki T, Mino K, et al.Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-SelectiveInhibitors [J]. Journal of the American ChemicalSociety, 2009, 131(48): 17536-17537. 

[2] Pelz NF, Bian ZG, Zhao B, et al. Discovery of 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1)Inhibitors Using Fragment-Based Methods [J]. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(1): 15-30. 

[3] Hutton JA.Goncalves V, BranniganJA,et al. Structure-based design of potent and selective LeishmaniaN-myristoyltransferase inhibitors [J]. Journal of medicinal chemistry, 2014,57(20): 8664-8670. 

[4] Liu ZQ, Chen WM, Zhan P, etal. Design, synthesis and anti-HIV evaluation of novel diarylnicotinamidederivatives (DANAs) targeting the entrance channel of the NNRTI binding pocketthrough structure-guided molecular hybridization [J]. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2014, 87: 52-62. 

[5] Chen WM, Zhan P, Rai D, et al. Discoveryof 2-pyridone derivatives as potent HIV-1 NNRTIs using molecular hybridizationbased on crystallographic overlays [J]. Bioorganic & MedicinalChemistry, 2014, 22: 1863–1872. 

原问题：优势片段杂交策略在药物研发中的应用