《细胞》：肿瘤免疫疗法行不行？来看看这一“信号灯”
时间:2019-08-15 22:02 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上，一项肿瘤免疫医治的新研究发现，免疫琐细中一条传达“抗癌”旌旗灯号的关键分子通路也会被癌细胞利用，让加强免疫反馈的“绿灯”变成遏制免疫琐细的“红灯”。在解开这一旌旗灯号机制的微妙后，研讨人员颠末阻断癌细胞中的旌旗灯号，在多个肿瘤小鼠的模型上，募捐免疫疗法晋升了抗癌成果。
人体的免疫细碎里，T淋巴细胞能够对癌细胞动员攻打。但T细胞上有一些克制性的受体，就像刹车异样，会战胜T细胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体被称为免疫查抄点按捺剂，可以为免疫细胞消除刹车，已成为一些癌症的一线治疗计划。
遗憾的是，即便在玄色素瘤等最好治疗案例中，也只有不到30%的患者对免疫查抄点降服剂有反馈，有些患者在治疗一段岁月后复发或丑化。为什么消弭了刹车还不能迟滞无阻？若何让更多的患者受益于免疫疗法，是不少科学家在挑战的坚苦。
美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症焦点的Andy Minn教授是这项研究的首要禁受人，他与同事过去发明，烦扰素（IFN）信号在肿瘤对免疫查抄点打败剂的耐药性中起偏需要劝化。
扰乱素的得名根源于它们对病毒传达的侵陵才略。正常状况下，在病毒冲击机体时，困扰素起到激活免疫体系的感化。然而，困扰素是个“两面派”，好比在慢性病毒污染的情况下，它们也会对免疫零碎发生有抑产用。
在抗肿瘤的免疫反馈中，侵陵素也展示得颇为“抵牾”。扰乱素可以增强免疫细胞对癌细胞的辨认；而继续的困扰素信号又会惹起T细胞耗竭，发生发火免疫克制。
在过去的底子上，这支研究团队缔造，当滋扰素压迫免疫琐屑时，癌细胞会拦截并利用这个旌旗灯号。单细胞测序等终归显示，在耐药性肿瘤细胞中，搅扰素刺激基因（ISG）的抗性特色注解增强，与此同时，免疫细胞中的扰乱素相干基因注释降落。
▲肿瘤细胞通过骚动扰攘侵犯素信号对免疫疗法发生耐药（图片泉源：参考材料[1]）
基于这一信号的强弱平衡，假如提高侵扰素在免疫体系中的“绿灯”信号，或是削弱在肿瘤细胞中的“红灯”信号，也容许以提高免疫疗法的功效？
研讨人员在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌等多种小鼠肿瘤模子中检验了后一种医治思绪。他们经由基因敲除的办法，阻断了肿瘤细胞中的扰乱素旌旗灯号通路，再接纳PD-1打败剂或CAR-T细胞等免疫疗法时，果然免疫细胞的肿瘤杀伤成就有了显然汲引，进而延长了小鼠的留存期。
▲在结肠癌模型小鼠中阻断肿瘤细胞的烦扰素旌旗灯号，提高抗PD-1疗法的成果（图片起原：参照质料[1]）
进一步摸索调控骚动扰攘侵犯素信号的机制，钻研职员发现，在阻断肿瘤细胞的陵犯素通路后，耗竭T细胞听命增强，孕育发生更强的扰乱素旌旗灯号，并推进了人造杀伤细胞的幼稚。也即是说，关闭癌细胞的扰乱素信号后，适应性免疫反应和固有免疫反响都得到了“放行”。
▲阻断肿瘤细胞的陵犯素信号，顺应性免疫与固有免疫均失掉增强（图片来历：参照质料[1]）
对癌症患者的基因组测序数据发展剖析后，钻研职员发明，在接受了PD-1克制剂与CTLA-4降服剂组合疗法的非小细胞肺癌患者中，对免疫疗法的反响与患者的烦扰素旌旗灯号通路基因变异有干系性。换句话说，侵害素信号大概可以作为生物标记，来料想患者可否能从免疫疗法中获益。
钻研团队希望此后能找出更平安有用的旌旗灯号调控方式，非常是压榨肿瘤细胞旌旗灯号的门径。据宾夕法尼亚大学介绍，一项关连的2期病例履行也曾在PD-1阴性的肺癌患者中开展。我们守候在不久的将来，有更多癌症患者终极得利于无效的疗法。
参考材料：
[1] Joseph Benci et al., (2019) Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer I妹妹une Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.019
[2] Balance of “Stop” and “Go” Signaling Could Be Key to Cancer Immunotherapy Response. Retrieved Aug. 13, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/august/balance-of-stop-and-go-signaling-could-be-key-to-cancer-immunotherapy-response
[3] Joseph Benci et al., (2016) Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to I妹妹une Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.022
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