NEJM：全球首例！
时间:2019-09-19 21:06 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
9月13日，中国北京大学-清华大学子命科学云散外围、京城医科大学从属北京佑安医院以及囚系军总医院第五医学中心的钻研职员日前在国际顶级医学杂志《The New England Journal of Medicine》（简称：NEJM）上揭橥了题为《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》（《垄断CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患了艾滋病吞并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》 ）的研讨论文。
这象征着，中国科学家在环球初次操作CRISPR/Cas9对天然血干细胞进行基因编辑，从而在动物模子中重修长期强项的造血琐屑，以获得抵挡艾滋病与白血病的本领。
DOI: 10.1056/NEJMoa1817426
该论文的主要作者邓宏魁认为，以CRISPR为代表的基因编纂技艺在疾病的医治上存在极大的运用后劲，无望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海血虚等血液系统关系疾病的医治带来新的曙光。
发现：协助HIV入侵的“叛徒”卵白
艾滋病，一种让人谈之色变的病毒型传扶病，由人类免疫错误谬误病毒（HIV）对人类免疫琐屑需要的细胞进行感染而致病的。其中到底最为老火的是，它能够感染免疫琐细中起关键感化的CD4＋T淋巴细胞，从而削弱机体抗感染和癌症的提防功能，终极患者死于很有问题感染与癌症。
CCR5 图片起原：维基百科
研讨学者们缔造，在HIV据有人体免疫零碎的进程中，CD4＋T淋巴细胞外观的两种标志卵白充任了“叛徒”的角色：一个是CD4，另一个就是CCR5。要想阻止HIV病毒的残虐打击，治愈艾滋病患者，就必须将相干的“叛徒”蛋白去掉。
这也是要害的地方。假如编码CD4或者CCR5蛋明的基因发生功能突变，则艾滋病毒无法感染CD4＋T淋巴细胞，人体的免疫琐屑便有可能躲过HIV病毒的“搏斗”。
随后研讨人员缔造，当前有大概1%的白人天生对艾滋病免疫。在他们身上的研究发明，CCR5-Δ32基因编码的受体涌现了功能突变，让多数HIV病毒“天无绝人之路”。这也意味着说，CCR5-Δ32基因是HIV攻入人体细胞的须要“缺口”。若是该基因发生突变，HIV将难以寄托与糊口生涯，人便领有了不会患艾滋病的超技能花样。
这即是劝导邓宏魁团队展开研究的需求切入点。
开导：“柏林病人”和“伦敦病人”的治愈
自1981年美国发现首例艾滋病劈头，近40年的艾滋攻坚战，人类一直处于下风。直到2007年，事情发生了起色。
2007年，蒂莫西?雷?布朗，一位同时得了白血病和艾滋病的美国男子被喻为“柏林病人”。启事在于，他在德国遭受了随身带CCR5基因渐变捐献者的造血干细胞移植手术后，其血液中的HIV病毒居然获取了有用断根，实现了艾滋病的功能性治愈。“柏林病人”也因此被视为人类治愈的第一例艾滋病病人。
Ravindra Gupta博士 图片本源：伦敦大学
2019年3月，时隔十二年 ，伦敦大学学院的医学博士Ravindra Gupta和他的团队在在《Nature》杂志（在线版）上的报告中写道：“柏林病人的治愈不是一个偶然情形。” 患了急性白血病和艾滋病的“伦敦病人”在遭受CCR5基因渐变的干细胞移植后，被纯粹治愈了。
尽管这一干细胞移植治疗的造诣尤为显著，但利润也是颇为高昂的，且找到CCR5-Δ32基因突变的供者极为坚苦，为进一步的治疗设下重重窒碍。
但这一疗法的成功也为研究职员指理解另外一个倾向，如能找到有符合配型的供者骨髓，哪怕没有CCR5-Δ32基因渐变，也可经过基因编纂，完成对艾滋病的治疗或治愈。可是如安在造血干细胞中进行高效基因编纂，也是实现病例使用的环节瓶颈。
全球首次： CRISPR/Cas9手艺治疗“北京病人”
国际上艾滋病医治的进程进步神速，也是时辰放眼海外了。这时，一例与“柏林病人”、“伦敦病人”相斥的案例出那会了北京。
2016年5月我国一名27岁的男性被接踵诊断出患了艾滋病与急性淋巴细胞白血病。直至2017年，历经1年的艾滋病抗逆转录病毒医治后的他，环境并没有得到减缓。
是否是可以尝试用同款干细胞移植的方法来对他进行治疗呢？
邓宏魁传授 图片源头：baidu百科
于是，北京大学生命科学学院邓宏魁传授、截留军总病院第五医学中心陈虎教授、国都医科大学隶属佑安医院吴昊传授等团队相助，进行了天下初次基因编纂医治艾滋病与白血病的临床研究。
研讨职员操作CRISPR/Cas9技术将供体造血干/祖细胞（HSPCs）的CCR5基因进行了插入敲除，并将其移植到HIV感染伴同急性淋巴母细胞性白血病（Acute lymphoblastic leukemia）的患者体内，进行了19个月的随访观察。
研究结果显现，患者在骨髓移植后淋巴细胞和T细胞亚群的数量泛起显然上升，CD4细胞数目在移植后6个月到达正常局限，并在之后的随访阶段一直维持正常程度。
急性淋巴母细胞性白血病仅仅在移植后4周就失去了纯粹减缓。且随访期间患者不有涌现与CCR5编纂关连的副反响。
HIV病毒 图片本源：pixabay
但让人遗憾地是，该钻研中HSPCs的CCR5体外敲除屈服如故偏低，仅为17.8%。
而且当科研职员尝试中断使用抗逆转录病毒药物，以检测骨髓移植可否榨取患者体内的病毒复制时，患者体内的HIV病毒量出现了剧烈回升，CD4细胞的数目与比例均高涨，CCR5缺乏的CD4细胞的比例泛起小幅回升，这促使科研人员不得不重启药物治疗顺叙。
钻研者指出，尽管该研讨成功的将CCR5敲除的造血干/祖细胞移植到HIV感染者体内，但较低的敲除听从仍然阻碍机体对HIV病毒的有用革除。是以，如何进步CCR5的敲除遵守以及屈从行进后的安全性仍需要进一步钻研。
结语
切实，CCR5作为有用治疗艾滋病的靶点大家实在不目生。
客岁岁暮闹得满城风雨的基因编纂婴儿便也是基于这一靶点进行的艾滋病防止性实验，但由于在人体胚胎出路行基因改造，引发了强烈的伦理争议。这次医治性试验是在成人体细胞中进行的CCR5靶点改造，无效进步了基因编纂的无效性。
也正如邓宏魁教员所说的那样：近几年基因编纂技术不断发展，信任敏捷就会有保险且更高屈就的基因编纂技术手段体系被开收回来。现有方式的优化也会多方面行进听从。将来，当基因编辑后的造血干细胞能够发生充沛多的带有渐变的T细胞抵御HIV时，颠末一次医治便可获得且自性医治的效果。
参考原料：
[1] CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia
[2] 世界卫生组织网站
[3] Perez, E.E. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat. Biotechnol. 26, 808–816 (2008).
[4] Tebas P, Stein D, Tang WW, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370:901-10.
[5] Lei Xu, Jun Wang, Yulin Liu, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019.
[6] 专家点评NEJM |天下首例！陈虎/邓宏魁/吴昊合作团队报导首例CRISPR编辑干细胞医治HIV和白血病患者. BioArt.
(责任编辑：健康新闻) |