看看这一“信号灯”
时间:2019-08-15 21:00 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上，一项肿瘤免疫治疗的新钻研缔造，免疫细碎中一条传达“抗癌”旌旗灯号的枢纽份子通路也会被癌细胞利用，让增强免疫反馈的“绿灯”变成遏制免疫琐屑的“红灯”。在解开这一信号机制的微妙后，研讨职员经由过程阻断癌细胞中的旌旗灯号，在多个肿瘤小鼠的模子上，施舍免疫疗法晋升了抗癌成果。
人体的免疫零碎里，T淋巴细胞能够对癌细胞创议冲击。但T细胞上有一些降服性的受体，就像刹车异样，会降服T细胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体被称为免疫检查点克服剂，可以为免疫细胞消除刹车，已成为一些癌症的一线医治打算。
痛惜的是，即使在黑色素瘤等最好治疗案例中，也只有不到30%的患者对免疫查看点克服剂有反响，有些患者在医治一段光阴后复发或丑化。为甚么撤销了刹车还不能迟滞无阻？如何让更多的患者被害于免疫疗法，是良多科学家在挑战的难题。
美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Andy Minn教授是这项研讨的主要当真人，他与共事过去发明，搅扰素（IFN）旌旗灯号在肿瘤对免疫查抄点压抑剂的耐药性中起偏重要感化。
困扰素的得名起原于它们对病毒传达的侵陵能耐。正常情况下，在病毒冲击机体时，困扰素起到激活免疫零碎的浸染。然而，扰乱素是个“两面派”，例如在慢性病毒感染的状况下，它们也会对免疫细碎产生有榨取造用。
在抗肿瘤的免疫反馈中，扰乱素也显示得颇为“抵牾”。扰乱素可以增强免疫细胞对癌细胞的识别；而继续的陵犯素旌旗灯号又会引起T细胞耗竭，孕育发生免疫压迫。
在过去的根蒂上，这支研讨团队创造，当侵害素按捺免疫系统时，癌细胞会阻拦并操作这个旌旗灯号。单细胞测序等到底显示，在耐药性肿瘤细胞中，困扰素刺激基因（ISG）的抗性特色表明增强，与此同时，免疫细胞中的困扰素相关基因诠释下降。
▲肿瘤细胞经过干扰素信号对免疫疗法发生耐药（图片来历：参考资料[1]）
基于这一信号的强弱平衡，如果提高扰乱素在免疫系统中的“绿灯”信号，或是削弱在肿瘤细胞中的“红灯”信号，兴许可以提高免疫疗法的功效？
研究人员在黑色素瘤、乳腺癌与结直肠癌等多种小鼠肿瘤模型中考验了后一种治疗思路。他们经由过程基因敲除的办法，阻断了肿瘤细胞中的侵扰素信号通路，再采纳PD-1打败剂或CAR-T细胞等免疫疗法时，果然免疫细胞的肿瘤杀伤成就有了显著抬举，进而拖延时间了小鼠的生涯期。
▲在结肠癌模子小鼠中阻断肿瘤细胞的陵犯素旌旗灯号，行进抗PD-1疗法的成果（图片泉源：参照原料[1]）
进一步探索调控困扰素信号的机制，钻研职员缔造，在阻断肿瘤细胞的骚动扰攘侵犯素通路后，耗竭T细胞死守增强，发生更强的搅扰素信号，并促退了天然杀伤细胞的童稚。也就是说，开启癌细胞的侵害素旌旗灯号后，适应性免疫反响与固有免疫反响都取得了“放行”。
▲阻断肿瘤细胞的滋扰素信号，顺应性免疫与固有免疫均取得增强（图片根源：参考资料[1]）
对癌症患者的基因组测序数据进行阐发后，钻研人员发明，在承受了PD-1压榨剂与CTLA-4胁制剂组合疗法的非小细胞肺癌患者中，对免疫疗法的反响和患者的困扰素信号通路基因变异有相关性。换句话说，搅扰素旌旗灯号大概可以作为生物标志，来料想患者是否能从免疫疗法中获益。
钻研团队企望从此能找出更保险有用的旌旗灯号调控门径，尤为是克制肿瘤细胞信号的门径。据宾夕法尼亚大学先容，一项关系的2期病例实行已经在PD-1阴性的肺癌患者中开展。我们等待在不久的将来，有更多癌症患者终极得利于有效的疗法。
参照资料：
[1] Joseph Benci et al., (2019) Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate I妹妹une Responses to Cancer I妹妹une Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.019
[2] Balance of “Stop” and “Go” Signaling Could Be Key to Cancer Immunotherapy Response. Retrieved Aug. 13, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/august/balance-of-stop-and-go-signaling-could-be-key-to-cancer-immunotherapy-response
[3] Joseph Benci et al., (2016) Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to I妹妹une Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.022
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