真实世界研究：大势所趋下谁将成为下一位获批先锋？
时间:2019-08-29 15:14 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
原创：杨琴
近些年在生物医药学术界最热症结词中，“实在世界钻研”相对无人不知无人不晓。随着大数据、AI、物联网妙技与数据规范化认知的发展，为攻破数据壁垒，打通构建匹敌的数据结构，尺度化的数据品质管束供应了可能。
一、其实世界钻研数目逐年回升
截至2019年9月，据不纯粹统计，在ClinicalTrials上，以“Real world”关连要害词注销在册的研究抵达 1700 多项，其中来自中国的研讨注销超越180 项，涉及肿瘤、血汗管、内分泌、肝病和不良药物事项等多个领域。
从趋向上看，来自中国的研究登记逐年回升，其中在 2017 年刊出量出现了一个峰值。这不光得益于连年来海内外赓续更新圆满的的确世界研究法例，为着实世界研究相熟了更有序与比较松驰的政策状况，同时跟着大数据、AI、物联网技艺与数据规范化认知的发展，为攻破数据壁垒，买通构建抗衡的数据布局，尺度化的数据品质牵制提供了可能。
图1 2004—2019年我国研究刊出的数质更动情况
数据源头：ClinicalTrials，火石缔造
二、实在世界研究将迎来更大机遇
1. 政策方面
从美国[1]与中国的政策上不尴尬出，切实世界研讨关连的政策风向显明。2018年 8 月，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研讨协作组(CTONG)宣布了中国首个确实世界研究指南《2018年中国其实世界钻研指南》。意味着“若何将其实世界证据纳入到我国药物研发和监督决策中”初步成为监督意图层未来重点推动解决的标题。
2019年5月，中国药品看管希图局药品审评外围（CDE）宣布《确实世界证据赞成药物研发的基本考虑》（看法稿），提出了熟识了实在世界数据使用处景，象征着“如何将着实世界证据归入到我国药物研发与监视决策中”匹面成为监视打算层未来重点推动解决的题目。
表1 美国和中国关连政策公布情况
2.手艺端
在的确世界研究中，如何将实在世界数据转化为其实世界证据？这其中数据的关系性、牢靠性、可溯源性及其环节[2]。我国医疗数量很大，加之就治医院、区域的一致，易构成动态孤岛，不有完个人系。同时数据标准化水准不足，类型多纪录不全。[3]若何构建打通数据壁垒，将更多维数据形玉成面的数据链条，构建数据规范零碎不停是急需探究与解决的紧要课题。
图2 碎片化静态到可用的医疗大数据倡议图
图片来历：参照资料[4]
2019年 7月，中国切实世界数据与钻研同盟（ChinaREAL）在《中国循证医学杂志》上刊登了颠末严厉的办法与流程制作的首批切实世界数据与钻研妙技规范，为构建着实世界数据零碎供给参考依据。
图3 从实际上世界数据到研究型数据库的转化进程
图片来历：参考文献[5]
与此同时，医疗各行业协会也被动操作协会优势，测验考试经过工程打通数据壁垒，如由国度癌症焦点、北京肿瘤学会一起创议的中国首个I-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界钻研项目，针对全国各省级肿瘤医院计较30 家，周全征集差异经济情况、差别生活环境、不合诊疗观念前提下患者的医治数据[6]。
由中国中药协会、成都中医药大学主办的太极藿香浩气液百万例的确世界钻研（北京）项目，针对藿香正气液的病例运用，将经由非随机对照研究方式注册挂号钻研100万例实际上案例，将由世界各级病院、社区卫生效能中心、乡镇卫生院、村卫生室、诊所一路完成，基于注册挂号微信端平台收集研究数据。
三、确实世界钻研最有价值案例剖析
（一）前瞻性确实世界研究：贝伐珠单抗疗效与安然性阐发
2018 年10月，国度食品药品监视方案局药品审评焦点（CDE）新近同意贝伐珠单抗云集以铂类为基础的化疗方案可用于早期非鳞状非小细胞肺癌（NS-NSCLC）的一线治疗。本次获批得益于在中国展开的3项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）实际上世界研讨[7-8]，研究报导显示，贝伐珠单抗笼络化疗医治治疗的效果与平安性良好。
1.具体钻研案例
（1）山东省肿瘤医院的一项入组 1352 例患者（2012年1月—2014年10月）的实在世界钻研显示：承受贝伐珠单抗+化疗一线NSCLC治疗的患者，中位无进展生存期（mPFS）与中位总保留期（mOS）离别为11.5 和 17.0 个月，而纯挚遭受化疗的患者，mPFS和 mOS 离别为 7.0 和 14 个月（P<0.01）。
（2）江苏省肿瘤医院实在世界研究证明：贝伐珠单抗+培美曲塞/铂类药物对中国停顿期非鳞非小细胞肺癌患者医治的效果显著，且不良反响可遭受：与培美曲塞-铂类双联化疗（Pem-Pt）方案比较，贝伐珠单抗羁糜 Pem-Pt（B+Pem-Pt）方案医治患者的中位无停顿生活期更长（11.0 vs 6.6 个月；P< 0.0001），且 ORR 值更高（63.5% vs 20.8%）。
（3）中国医学科学院肿瘤医院的真实世界研究：将 149 例合乎遴选标准的患者分为 B+治疗组（含贝伐珠单抗的一线NSCLC医治方案）62 例，不含-B 医治组（不含贝伐珠单抗医治方案）87 例。总体人群中，B+治疗组的中位PFS 显著擅长不含-B 治疗组（9.7 vs 7.0 个月；P< 0.05）。研究证实多种细胞毒性药物（采集紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨与长春瑞滨）其中一种连系铂类+贝伐珠单抗作为一线及坚持治疗都可取得更佳治疗的效果，仍具有良好可耐受性。
2.案例阐发
全方位多角度的证实了贝伐珠单抗结纳疗法的有效性和安全性。这为药物扩展新适应症的审评审批途程上，切实世界研究该若何进行，实际上世界证据该若何使用提供了参照。
（1）数据归入：尽可能涵盖确凿世界更多样化的患者，切近着实场景。这3项钻研离别采集了三个差别医院差距年光分歧规模的患者数据。
（2）试验设计：对患者基线特诊进行了行列区隔，并离别对差距行列步队进行下场验证对于基于患者的临床基线特色，在多种不合分类规范的患者亚组中进行不同医治方案的疗效赏析。
（二） 回首性实在世界钻研
2019年4月4日，美国FDA准许了其IBRANCE? (palbociclib， PAL )新顺应症的补充申请，说合一种芬芳酶克服剂大要氟维司群用于医治男性HR+、HER2-早期或转移性乳腺癌。
这次FDA批准首要基于美国电子安康纪录数据，以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库与辉瑞全世界保险性数据库收录的Ibrance上市后在确凿世界的男性患者用药数据，而非临床试验或临床显示评价。
1.具体研究案例
由于男性乳腺癌（male breast cancer，mBC）比照罕有，因而针对该人群进行的随机临床钻研的入组难度极大。该钻研采纳两种平行办法：
（1）对IQVIA Inc的药房和医疗索赔数据进行影象性解析，视察mBC患者在PAL+ ET（馨香酶战胜剂或氟维司群）的治疗模式和持续年华
（2）对Flatiron Health数据库中电子康健纪录数据进行追念性剖析，以了解PAL + ET松散医治 与 ET径自治疗的确实临床反响，并通过Kaplan-Meier法估量中位治疗年光（mDOT）。
2. 案例钻研终于
（1）在2015年2月—2017年4月IQVIA数据斥逐有12.9%（147/1139）mBC患者蒙受PAL + ET治疗，将其定为悉数治疗线的PAL + ET组。与非PAL组（n= 214; 8.5vs4.3mo）对比，PAL+ET行列（n=37）中第一线配置中的mDOT在数值上更长。分外是，PAL +来曲唑（LET;n=26）的第一线设置装备摆设中的mDOT比径自使用LET（n= 63; 9.4 vs3.0 mo）更长[9]。
（2）在2015年2月—2017年7月期间的Flatiron Health数据集终归显示：PAL+ ET组在悉数针对 mBC 患者治疗线中的着实世界最大相应率为33.3％，其中征求 2个残破响应（CR）与 2个有部分反应（PR）；径自ET组人群（n=8）仅为12.5％（0个CR，1个PR）。
3.案例解析
2018年美国新发mBC约 2500 例，其实世界钻研归入人数超200 例，样本占比新发病例超越 8%，相比传统的随机对照试验，在时效上是确实生病人群的证据体现。稀有病因为归入指数患者坚苦极大，使用着实世界数据做钻研将有更有获批机会。
相比国外，国外今朝容许的着实世界钻研仍基于PRCT 试验下的研究后果，对于回忆性汗青原料或得的证据未有案例支撑可失去NMPA 认可，因个中国确凿世界钻研将如何发现，回顾回头数据能否提职在中国的证据代价，值得咱们等候。
三、其实世界钻研：事态所趋下谁将成为下一名获批“前锋”？
依照ClinicalTrials 注册登记的中国钻研实现年光分布，预计2018 —2022 年将泛起真实世界研究论断揭晓的井喷。
图4 注册注销的中国钻研实现岁月分布
数据本源：ClinicalTrials ，火石创造
从2019年5 月国家药监局颁布发表的《确凿世界证据赞成药物研发的基本考虑》中对于界定的 RWE 数据要求、使用处景与试验设计、打破性来看，本文将重点关注以下两大钻研的效果。
（一）康莱特治疗癌症恶病质的前瞻性多外围实践研讨（10 万+人群数据）
1. 钻研内容
于2018年8月—2020年3月，计划归入约100 000名在640家中国参预病院就诊，病理或细胞学诊断为肺癌、肝癌、胰腺癌或胃癌，并遭受康莱特打针液与胶囊序贯治疗的癌症恶病质患者，观察康莱塔打针液/胶囊在中国癌症恶病质患者中的无效性与安然性。主要终点：总体生活。
2. 举荐情由
该项研究作为药品上市后的再评价。数据量极大，有领略的归入的标准，与 NMPA引荐的审批案例较为相似。但是对于数据风致担保并不有做详细叙述，历程中数据泉源、缺失数据处置与质控历程，需要进一步详细描摹。
（二）用于治疗晚期实体瘤的抗PD-1 / PD-L1抗体的实在世界研究（追念数据+高相关度数据）
1. 研讨内容
搜集2015—2019年中国公家拘留军总医院肿瘤内科收治的病理学或细胞学证实为初期实体瘤，并遭受抗PD-1 / PD-L1抗体医治的患者病例纪录，到底共纳入400 名患者记实，提取人丁统计学、肿瘤特征、实验室查抄、医治史和不良反应等医学数据，阐发抗PD-1 / PD-L1抗体医治的无效性和安然性，计议预后相干成分初期实体瘤。钻研绝顶：无停留生涯期（PFS）[时间范围：6个月]。
2. 引荐来由
回首性着实世界钻研验证药物上市后药品再评价。与基于着实世界数据的设计钻研不同，影像性数据在数据纳入标准化一小块存在较大难度。该工程由互助数据公司提供数据规范化赞成，但具体是否能切合药监局及数据质控要求还有待进一步研究进程的流露。
四、展望
随着政策端的逐渐美满与技艺端的规范冲破，势必有更多的钻研工程将当前的RWD形成RWE。若何能耐使得 RWD 形成更有价值的 RWE 呢？经典真实世界研究案例为睁开真实世界研究供给了思路。
遏制发稿前，我国NMPA（原CFDA） 还没有审批通过把持回顾性数据进行药物研讨的更新后果，由于我国医疗数据还没有经过的尺度纪录花色，招致数据处置惩罚难度极大，基于此，国际上涌现出了为药物研究供应更便当的数据质控的第三方大数据平台供职。
数据风致控制规范未必水平上推动了大数据平台进行，同时基于更规范化的数据通用尺度，也使得在合适确实世界的钻研基础底细上，扩展了回想数据解析的证据效力，减速了药品审批。
参考文献/材料：
[1] Food and DrugAdministration. Use of real-world evidence to support regulatorydecision-making for medical devices: draft guidance for industry and Food andDrug Administration staff[EB/OL]. http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Device RegulationandGuidance/ GuidanceDocuments/UCM513027.pdf, 2016.
[2]吴阶平.2018年中国着实世界钻研指南 [EB/OL].https://wenku.百度.com/view/6bed76a5b9f67c1cfad6195f312b3169a451ea05.html.
[3]吴一龙.广东省公共医院吴一龙传授在第20届CSCO大会长进行了其实世界研究(RWS)指南研讨[C].2019.
[4]大叔快评.26张slides：着实世界研究中国使用场景[EB/OL].(2019-07-28).http://www.sohu.com/a/329929436_120051826.
[5]孙鑫,谭婧,王雯,等.成立实在世界数据与研讨技艺规范,推进中国真实世界证据的生产与使用[J].中国循证医学杂志,2019,19(7):755-762.
[6]国内首个多核心、非过问性大型肺癌实际上世界钻研启动[N].中国日报网.20190528.
[7] WANGZ H,TANGN. Comparison of bevacizumab plus chemotherapy with chemotherapy alonein advanced non-small-lung cancer patients[J].OncoTargets and Therapy. 2016(9).
[8] XING P, MU Y,WANG Y, et al. Real world study of regimen containing bevacizumab as first‐linetherapy in Chinese patients with advanced non‐small cell lung cancer:[J].Thoracic Cancer, 2018, 9(7):805-813.
[9] Bartlett,Cynthia Huang, Mardekian,et al. Real-world evidence of male breast cancer (BC)patients treated with palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy(ET)[J].Journal of Clinical Oncology，2019.
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