吲哚在药物中的应用
时间:2019-08-29 15:25 来源:未知 作者:健康新闻 点击:次
“Indole(吲哚)”一词是由其他两个单词“Indigo(靛蓝)”与“Oleum(油)”各自的前三个字母拼凑而成，这是因为吲哚开头提取于靛蓝油染料的出处。事后，人们创造吲哚在自然界中散播遍及，在于文卡生物碱、真菌代谢制作物和海洋天然制作物中也能找到它[1]。作为一种化学药的构造骨架，吲哚以其较高的生物活性，使其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个医治局限的药物中均盘踞一席之地[2]。
本日，由亚利桑那大学Njarearson小组统计的2018年举世药物贩卖额200强榜单发布，排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奥希替尼)为代表的众多吲哚类经典药物榜上有名。
吲哚是一种馨香杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成，按照并合法子，可分为吲哚和异吲哚两种布局，本文只简介吲哚类药物。
以吲哚为组织骨架在药渡数据库中进行子布局搜索，得到533条药物纪录，此中上市药物112个。我们对这些吲哚药物的靶点数据发展了赏析，发明一些经典的靶点如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等诚然占对比高，但触及的药物大多年月较远。而迩来5年上市的吲哚新药，其靶点较为别致。由于经典的靶点咱们在畴前几期文章中已有介绍，因此本文巴望更多地展示一些不太常见的靶点。
1. 促性腺激素监管激素受体(GnRHR)
吲哚结构最为需求的医治范畴是抗肿瘤局限，吲哚类抗肿瘤药物约占全部吲哚药物的23.4%。而在26个吲哚类抗肿瘤药物中，以促性腺激素拘留激素受体(GnRHR)为靶点的药物有7个，占比最高，达26.9%。作为下丘脑分泌的十肽激素，促性腺激素囚系激素(GnRH)是神经、免疫、内分泌三大疗养细碎互相豆割的紧要旌旗灯号份子，对生殖调控的寄义宏大。固然GnRH在哺乳植物体内含量极低，然则这类激素起到的劝化却弗成低估。下丘脑中的GnRH可调控促性腺激素(Gn)的扣留；胎盘中的GnRH可调控人绒毛膜促性腺激素(hCG)的排泄；而在肿瘤中，GnRH可降服癌细胞的增殖[3]。
于是，人们研发了GnRHR感动剂作为抗肿瘤药物，首要用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等。在吲哚类GnRHR激动剂中，较为经典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林)，二者自上市至今已逾30年，却仍能跻身今年的药物销量Top200榜单上，别离以8.92亿美元和7.52亿美元的年销售额列第152位和180位。
2. 促成长激素释放激素受体(GHSR)
人的个体生长、发育等代谢进程离不开一个需要的内排泄因子，那便是成长激素（GH）。GH的渗出受到生长激素拘留激素（GHRH）和生长激素打败因子（SRIF）等两种下丘脑激素的疗养。除此以外，从20世纪70年代劈头，人们陆续发明了许多家养合成的小分子肽与非肽物质也可影响到GH的排泄，这些物质被统喻为促成长激素拘留激素（GHS）[4]。1996年，Howard等人告捷拉拢出人的GHS-R cDNA，该执行毕竟证实了GHS在体内以差距于GHRH的旌旗灯号传导机制来促进GH 的渗出[5]。
当前，作为GHSR打动剂的在研药物约有15个，而上市药仅2个。个中，仅有一个口服药物即为2017年获美国FDA允许上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate，用于医治成年人生长激素缺乏症。
3. 胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)
根据世界卫生组织宣布的数据，2014年环球约莫有4.22亿成年人得了糖尿病。据猜想，到2030年糖尿病将成为举世第七大殒命原因。此中，2型糖尿病的患者的人数占绝大多半。然而，目前用于医治2型糖尿病的常规药物如胰岛素、双胍类、黄酰脲类等经久控糖水平缺乏志向，且容易招致低血糖、浮肿与体质量增多等不良反响。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞排泄的促胰岛素，存在多种生理从命，在胰腺可添加葡萄糖交付的胰岛素渗出、胁制胰高血糖素渗出、榨取胰高血糖素的分泌，使胰岛素β细胞再生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸引[6]。目前已被允许上市的GLP-1受体激动剂有10个，均可用于2型糖尿病的医治。个中2019年上市的由江苏豪森研发的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的双方GLP-1受体冲动剂，个中，吲哚组织作为L-色氨酸的侧链呈现在该药物中。作为一种长效GLP-1受体冲动剂，PEG-Loxenatide对付单用二甲双胍管束不好的2型糖尿病患者的血糖管束效果显然，2012年5月启动的一项临床II期试考据明[7]，每星期一次的PEG-Loxenatide 200微克医治耐受性良好。
4. 黑色素受体-4(MC4R)
2019年6月，美国FDA同意由AMAGPharmaceuticals研发的Bremelanotide上市。该药是一种黑色素受体-4（MC4R）感动剂，用于医治绝经前女性后秉性、广义性性欲窒碍。Bremelanotide在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲与含慰藉剂对照的三期病例试验钻研工程中的显现，计算席卷1247名绝经前患者。试验毕竟表明，两项试验都抵达了试验的一起首要绝顶，蒙受医治的主妇性欲方针的评分显明行进的比例为25%，明显优于安慰剂组（17%），同时该药还飞腾了HSDD带来的焦灼[8]。
5. 跨膜糖卵白(Gp41)
HIV-1跨膜蛋白gp41是由345个氨基酸形成的多肽。作为HIV-1包膜与靶细胞膜的融合进程中的环节蛋白，gp41由于与人类蛋白无同源性，是志向的HIV-1交融榨取剂靶点[9]。今朝，最新上市的gp41抑制剂是2018年获中国CFDA核准的Albuvirtide(艾博韦泰)，由前衍生物药业（南京）研发。该药是一种长效的人类免疫害处病毒（HIV-1）交融克制剂，用于与其他抗逆转录病毒药物联合应用，医治经抗病毒药物医治仍有病毒复制的HIV-1沾染者。
一项临床III期试验显示，在与lopinavir或ritonavir联用的为期48周的疗程中，以艾博韦泰接替拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦以及齐多夫定等药物的简化医治组的疗效不输对照组（病毒DNA负载量<50 copies/mL的患者比例为80.4% vs 66%）[10]。
6. 组卵白去乙酰化酶眷属(HDAC)
癌症发生发火的一个紧要标记是在机体中牵制细胞成长的基因失活，而组卵白去乙酰化是一种榜样的导致基因失活得外遗传机制。该机制可颠末旋转染色质构型使得染色体易位，导致基因转录平衡，引起癌症。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)按捺剂可以使这类失活得基因重新注解来克服肿瘤的生长[11]。
当前，最新的HDAC胁制剂研发成绩也属于吲哚类药物。2015年，由诺华公司研发的Panobinostat Lactate(帕比司他)获美国FDA核准上市。该药作为首个用于医治多发性骨髓瘤的HDAC压迫剂，能够在nmol程度上抑制HDACs活性，与硼替佐米和地塞米松联合使用，用于医治最多先前蒙受过两次疗法，征求硼替佐米与免疫打败剂（IMiD）的多发性骨髓瘤患者[12]。
附：有部分其他靶点的吲哚类药物
抗肿瘤药物：
神经琐细药物：
内排泄与代谢药物：
心脑血管药物：
泌尿生殖体系药物：
抗物质病药物：
消化琐屑药物：
抗感染药物：
肌肉骨骼与结缔组织药物：
参考文献：
[1] Srivastava,Anupam, Pandeya SN. Indole: A versatile nucleus in pharmaceutical field. Int J CurrPharma Rev and Res 2011; 1(3): 1-17.
[2] Kumar, K; Bala, S; Jeet,K. The diverse pharmaceutical importance of indole derivatives: A review. IJRPS2012, 2(2): 23-33.
[3] Ye dan, et al. Thestructure and biological functions of Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH).Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 49-53.
[4] Huang xi-gui, et al. GHS-R:A novelly identified GH-secreting protein. Chinese Journal of Zoology 2004,39(2):84-88.
[5] Howard, A, D., et al. Areceptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormonerelease. Science, 1996A, 273: 974-977.
[6] 付刚等．胰高血糖素样肽１及其受体感动剂研讨停顿．天津医药2012年2月，第40卷，第２期：181－184．
[7] The Efficacy and Safety of Once-Weekly Dosing of Polyethylene GlycolLoxenatide (PEX168) as an Add-on Therapy to Metformin in Chinese Patients withType 2 Diabetes, ADA2014 (Abstract No.2385-PO), 2014/06.
[8]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labe/2019/210557s000lbl.pdf(accessed June 2019)
[9] Jiang, S., et al. The HIV-1gp41 core: a target for developing HIV-1 inhibitors. Current Topics in Biochemical Research. 2000,2: 1-17.
[10] China approves albuvirtide: aonce-weekly injectable entry inhibitor，2018/6/29.
[11] Liu chun-yan, et al. Histoneacetylation and cancer. Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 19-23.
[12] 药渡数据web：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index
|