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肝移植要趁早？还是需要经历戒酒准备期？

作者丨陈徐佳单位丨云南省一院来源丨医学界消化肝病频道

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肝移植前先戒酒六个月，人早没了…

随着病毒性肝炎预防和治疗的进展，酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者的比例越来越高。

距Rene Laennac提出过度饮酒可能导致肝硬化已有两个世纪，ALD目前仍无有效治疗方法。即使有大量的营养支持和药物治疗，如皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）的临床预后仍然不容乐观，酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）的死亡率更是高达50%。

重型酒精性肝炎(Severe alcoholic hepatitis，SAH)是ALD疾病谱中最为凶险的，病情重、病死率高，6个月死亡率高达40%。目前唯一可能挽救生命的措施是肝移植，但大多数SAH由于病情重，可能在为肝移植做准备的6个月戒酒期到来之前就已经死亡。事实上，少数的移植中心已经放弃了6个月的戒酒期作为肝移植的先决条件，但大部分仍坚持这一标准，此外近期多项研究也提出AH行早期肝移植，可能提高AH患者的总体生存率[1]。

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不是歧视肝移植术后复饮，实在是死亡率更高目前AH的发病机制尚不清楚，但AH相关的多种危险因素已经明确，使我们对酒精相关肝损伤严重程度的机制有了更好的了解。

首先，饮酒模式很重要，研究表明酗酒与严重酒精摄入是诱发严重肝损伤的高风险因素。尽管男性ALD患者比女性多，但女性在低酒精摄入水平比男性更容易受到酒精的肝毒性作用，增加了肝损伤的风险。此外，肥胖也增加了AH的死亡率，肠道菌群在AH发展中的潜在作用已被认识到。

一些严重SAH患者的饮酒量远低于许多出现酒精逃逸未出现肝损伤的患者，这表明在一部分AH患者中具有遗传易感性，且遗传变异已被证实与AH的严重程度有关。

综上，过量饮酒与酒精引起的肝损伤之间是具有高度异质性的，涉及遗传易感性与环境之间的复杂交互作用，因此不能一概而论。

与此同时，我们对酒精滥用的理解也在不断进步，我们现在意识到酒精使用障碍和成瘾不仅仅是患者的主观选择，也是疾病的病态表现。酒精使用障碍和其他疾病一样，是一种没有人愿意经历的痛苦，对这类患者不应当存在歧视。

尽管难以阐明，但导致成瘾的机制很可能是多因素的，除了患者主观因素外，还包括多因素遗传学和表观遗传学，神经激素调节，新陈代谢，微生物组和环境因素，提醒我们不应该对AH肝移植后复饮带有贬损色彩的道德审判。

目前为期六个月的戒酒为AH的自发性康复留出了时间，其中一些患者在戒酒后肝功能恢复。因此，这一等待期有可能避免将稀缺的供体器官分配给不需要移植的患者。然而复饮的风险是很高的，研究显示，复饮患者病情更严重，死亡率更高达60%[2]。6个月的戒酒期被认为是评估肝移植后酒精性复发的阴性预测指标。近期西班牙Altamirano等研究提出存在精神疾病、以前经历过酒精康复治疗以及其他药物滥用史等也是复发的影响因素[3]。因此，肝移植后酒精性复发除了戒酒期的影响，还与众多因素相关。

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研究都说了，能移植还是赶早啊西班牙Altamirano等[3]对142例经病理组织学确诊的AH患者进行了55个月的随访研究，预后评分系统预测移植后酒精复饮的风险。发现年龄(>48岁)和无酒精治疗经历以及完全戒酒的这类患者大多数在6个月的戒酒期不会因为其他影响因素而被取消肝移植资格，酒精性复发率低。可能最重要的是，识别适合接受早期肝移植的AH患者，或许可改善AH的生存率。最近一项来自法国和比利时的多中心病例对照研究，将26名接受内科综合治疗失败的患者作为移植组，接受综合内科治疗的作为对照组，接受早期肝移植患者的6个月生存率(78%)明显高于对照组(24%)[4]，术后持续性跟踪随访提示肝移植获益持续了两年以上。

此外，纽约的一项研究[5]显示，9例接受早期肝移植的患者6个月生存率(89%)明显高于对照组(11%)，2年内持续获益。此外，Johns Hopkins Hospital纳入17例经内科综合治疗失败的SAH患者行早期肝移植治疗，而另26例经6个月的戒酒，早期肝移植组6个月的生存率(100%)高于戒酒移植组(88%)，且在肝移植前戒酒的患者酒精复饮率更高[1]。（见表1）

表一

 

Pierre Deltenre等[6]在Maddie Kubiliun研究基础上，做了meta分析，SAH早期肝移植术后酒精性复发率为0.22 (95% CI 0.12-0.36，p<0.001, I2=76%)。使用严格纳入标准的接受肝移植的AH患者(具有肝移植后保持戒酒的动机、良好的社会心理支持和或患者良好的心理状况)，仅有14%出现酒精性复发(复发率0.14,95%，95% CI 0.08-0.23)。

SAH与酒精性肝硬化的患者相比，二者酒精性复发率无差异(OR=1.68，95% CI 0.79-3.58，p=0.3，I2=16%)。复发的病例中，大多数患者具有长期酗酒、短期大量饮酒等有害饮酒模式(0.15，95% CI=0.07-0.27)[7]。因此，与传统治疗方案相比，似乎早期肝移植能改善AH的半年到2年短期死亡率，且二者复发率相似，长期预后有待大范围的数据和跟踪随访验证。以上研究为美国胃肠病学临床实践更新委员会最近提出的建议提供了理论基础，该建议提倡对“对酒精使用障碍有深入了解和良好的社会支持”的SAH患者进行早期肝移植。

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要不要戒酒准备期，结论是…迄今为止，接受早期肝移植能有效提高AH生存率，仅在严格纳入标准并承诺做到终身禁饮的一部分AH患者中得到证实， 更多的担忧来自于酒精复饮对同种异体移植肝脏存活的影响，以及如何将这种稀缺资源分配给可能经历肝病复发的患者。

此外，公众普遍认为AH患者不值得同情，直接影响到器官捐献的意愿和道德判断，而早期肝移植这一策略是否会影响公众对器官捐献的积极性和选择性，有待进一步观察和研究。

大量证据支持酒精摄入在ALD患者具有异质性，酗酒和成瘾的复杂生物学对AH的影响以及移植前六个月戒酒的必要性。尽管早期肝移植在AH患者病例对照研究中的有效性，仍有几个重要问题需要考虑：预测酒精复饮的最可靠的医学和社会的因素是什么?哪一类AH是最佳的早期肝移植人群？

不可否认，目前6个月的戒酒准备期是有缺陷的，不公平地排除了一部分有可能从早期肝移植中获益的患者。因此，有必要进一步探索早期肝移植的最佳人群和评价酒精复饮预测工具，或许即将完成的评估早期肝移植对AH预后的大型临床试验NCT01756794[7]可能会带给我们新的启示，未来进一步完善AH肝移植策略以确保所选择的患者从早期肝移植中获益最大化。

参考文献：1.Maddie Kubiliun, Suraj J. Patel, Chin Hur, Early liver transplantation for alcoholic hepatitis: Ready for primetime?Hepatology, 2018,68,380-382.

2.Potts JR, Howard MR, Verma S. Recurrent severe alcoholic hepatitis:clinical characteristics and outcomes. European J Gastroenterol Hepatol 2013;38:584–595. 3.Altamirano J, Lopez-Pelayo H, Michelena J, et al. Alcohol abstinence in patients surviving an episode of alcoholic hepatitis: Prediction and impact on long-term survival. Hepatology 2017. https://doi.org/10.1002/hep.29338.

4.Im GY, Kim-Schluger L, Shenoy A, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis in the United States – a single center experience. Am J Transplant 2016;16:841–849.

5.Lee BP, Chen PH, Haugen C, et al. Three-year results of a pilot program in early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. Ann Surg 2017;265:20–29.

6.Pierre Deltenre, Astrid Marot, Margaux Dubois,et al .Assessment of the risk of alcohol relapse following liver transplantation for alcoholic hepatitis using a meta-analysis approach. Journal of Hepatology?,2018,68(6)，1322-1323.

7.Validation of the Procedure of Early Liver Transplantation in Alcoholic Hepatitis Resisting to Medical Treatment (QuickTrans)，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01756794.